中年女性肢体乏力并动作不灵活晨轻暮重4年——Parkin基因突变青年型帕金森病☆

冼文彪 陶玉倩 裴中 陈玲

1 临床资料

患者女，42岁，家庭主妇。因“肢体乏力并动作不灵活晨轻暮重4年”于2017年3月30日入院。患者4年前开始出现左下肢乏力感，行走时拖步，症状晨轻暮重，劳累后加重，休息后好转，伴后颈部乏力，容易头部下垂，曾疑诊“重症肌无力”，检查肌电图未见异常。1年前开始出现双上肢动作乏力感，做家务动作欠灵活，症状亦为晨轻暮重，予抗抑郁药物治疗后症状无改善，曾服用左旋多巴/苄丝肼后症状好转，服用1个月左右自行停药，停药后症状大致恢复如前。发病以来，夜间睡眠稍差，无明显肢体震颤，无嗅觉减退，大小便正常。既往史、个人史和婚育史未见异常。家族成员中无类似病史，父母非近亲结婚，父母现70余岁，均体健康。

体格检查：体温36.9℃，脉搏94次/min，呼吸20次/min，血压128 mmHg/80 mmHg，心、肺、腹部查体未见异常，神经系统：神志清，高级神经系统未见异常。面部表情大致正常，无面具脸面容，无嗅觉减退，颅神经检查未见异常，四肢未见震颤，四肢肌力5级、四肢肌张力未见明显增高或减低，行走时左下肢轻度拖步，左上肢联带动作减少。双上肢快复轮替动作稍笨拙，以左上肢为重，双侧指鼻和跟膝胫试验准确。腱反射：左侧肢体（++++）,右上肢（++），右下肢（++++）。吸吮反射（+），病理征（-）。

辅助检查：①三大常规、血生化、肿瘤标志物、风湿免疫、铜蓝蛋白未见异常，角膜K-F环(-)，头颅MRI未见异常。②简易精神状态检测量表30分，汉密尔顿抑郁量表5分，汉密尔顿焦虑量表3分，统一帕金森病评定量表第三部分(UPDRSⅢ)运动评分12分，Hoehn-Yahr分级：2期。③帕金森病基因检测：采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA） 对 SNCA、Parkin、PINK1、PARK7、LRRK2、UCHL1、GCH1和ATP13A2 基因的各个外显子进行检测，提示患者Parkin基因2、4号外显子杂合缺失，3号外显子纯合缺失（图1），其他基因结果未见异常。

图1 Parkin基因测序图发现2、4号外显子杂合缺失（黑色箭头），3号外显子纯合缺失（白色箭头）

诊断、治疗及随访：诊断帕金森病,予左旋多巴/苄丝肼125 mg，2次/d，治疗1周后症状明显改善。3个月后当地医院门诊就诊，左旋多巴/苄丝肼加量至125 mg，3次/d。患者服药后出现左上肢不自主扭动，服药后扭动加重。药物再次调整为：左旋多巴/苄丝肼 62.5 mg，3次/d，吡贝地尔50 mg 1次/d，调整用药后肢体扭动明显改善。现随访2年余，目前服用药物：左旋多巴/苄丝肼，62.5 mg 3次/d，吡贝地尔 50 mg 1次/d，司来吉兰 5 mg，1次/d，症状控制平稳，偶有轻度左上肢轻度扭动，不影响日常生活，暂未进一步调整药物剂量。

2 讨论

帕金森病（Parkinson disease，PD）在我国大于 65岁老年人群的患病率约为1.7%[1]。但是越来越多研究表明，PD可在青年人群，甚至在青少年人群发病，其发病机制、临床表现以及对药物治疗反应和晚发型PD存在差异。2018年5月22日，我国正式发布《中国第一批罕见病目录》，涉及121种疾病，帕金森病（青年型、早发型）名列其中，为第87条[2]。青年型PD的发病机制推测和基因突变有关，Parkin（也称为PARK2）基因是在家族性和散发性青年型PD最常见的基因突变类型,约占常染色体隐性遗传早发型帕金森综合征 （autosomal recessive early-onset parkinsonism，AREP）的50%和散发性早发型PD基因突变类型的15%[3]。现报告1例Parkin基因突变的青年型PD患者，并复习相关文献，以提高对该病的认识。

2.1 PD发病年龄分型PD可以根据发病年龄进行分型，发病年龄大于50岁的称为晚发型PD（late-onset Parkinson disease，LOPD），发病年龄≤50岁称为早发型PD （earlyonset Parkinson disease，EOPD），两种类型PD治疗方案存在差异[4]。发病年龄小于40岁的PD患者更为罕见，正常人群的患病率约为5/1000000。QUINN等[5]将在 21～40岁发病者称为青年型PD （young-onset Parkinson disease，YOPD），21岁之前发病者称为青少年型帕金森综合征（juvenile parkinsonism，JP），然而 YOKOCHI等[6]将发病年龄≤40岁的PD统称为JP。此外，ISHIKAWA等[7]建议将隐性遗传且发病年龄≤40岁的PD称为常染色体隐性遗传青少年型帕金森综合征（autosomal recessive-juvenile parkinsonism，AR-JP），而将散发且发病年龄≤40岁的 PD称为YOPD。根据相关的文献报道，本例患者发病年龄小于40岁，为散发性，分型考虑为YOPD。

2.2 Parkin基因突变特点基因突变被认为是YOPD重要的发病机制之一，Parkin（PARK2)、PINK1（PARK6）和 DJ-1（PARK7）是YOPD常见的突变基因[8]，其中 Parkin基因突变的比例最高。该基因定位于6号染色体长臂的6q25.2～27，包含12个外显子，广泛表达在大脑黑质和蓝斑等部位，编码一种含有465个氨基酸、分子量约为52000的蛋白质，即Parkin蛋白。Parkin蛋白是一种E3泛素蛋白连接酶，是泛素-蛋白水解酶复合体中重要组成部分。由于基因突变导致Parkin蛋白失去正常的结构，不能发挥E3的功能，从而导致细胞内蛋白质代谢紊乱，毒性底物蓄积，进而导致细胞凋亡。目前相关的报告的Parkin基因突变形式多种多样[3,9]，如点突变、错义突变、插入、重排和外显子缺失等，外显子缺失最常发生在外显子2～5。虽然Parkin基因是作为AR-JP的病因首先被关注的，但该基因在家族性和散发性PD的发病中均起重要作用。欧洲一项大样本调查研究发现[9]，Parkin基因在散发性 EOPD中突变率为18%，在家族性EOPD突变率更高，为54.6%，甚至存在发病年龄较大的患者，最大发病年龄可达58岁。本例患者Parkin基因存在3号外显子纯合缺失以及2、4号外显子杂合缺失，符合致病的基因突变类型。

2.3 Parkin基因突变所致PD的临床表现Parkin基因突变所致的PD患者的临床特点为[5-7,10-11]：①发病年龄早,多数45岁之前发病,可表现为家族性或散发性；②)PD三联征(运动迟缓、肌强直、静止性震颤)均表现较轻，症状通常不典型，容易误诊或漏诊，左右不对称起病；③对左旋多巴制剂治疗反应良好,且长时期治疗有效,但容易出现症状波动或异动症等运动并发症；④症状呈晨轻暮重，早上睡醒后可缓解，下午和夜间症状加重；⑤病情进展缓慢,预后相对较好；⑥超过一半的患者存在腱反射亢进；⑦通常无嗅觉功能减退；⑧痴呆的发生较晚发型PD少见；⑨神经元的缺失更集中于黑质致密部,且较少发现路易小体。本例患者临床特点是：起病年龄较早（小于40岁），症状仅表现为动作迟缓和行走左下肢拖步，无明显肌张力增高和肢体震颤，有类似重症肌无力晨轻暮重表现，存在四肢腱反射亢进和吸吮反射阳性等锥体束征，与常见的PD临床表现存在差异。该病晨轻暮重的机制尚不清楚，CHUNG等[12]认为可能是由于患者脑部短半衰期的四氧生物嘌呤（tetrahydrobiopterin，BH4）水平低下，影响多巴胺递质的稳定合成，同时也和年轻患者多巴胺能神经末梢酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）活性的昼夜节律振荡有关。多巴反应性肌张力障碍的患者也存在BH4水平低下，也会出现晨轻暮重样症状波动[13]。PD三联征(运动迟缓、肌强直、静止性震颤)中，运动迟缓是PD诊断的必备条件[14]。然而，Parkin基因突变导致YOPD，三联征可表现不典型，而且症状较轻。一项中国人群Parkin基因突变所致PD的临床研究发现，34例患者中有4例可以表现为肌张力正常[15]。本例患者行走时左下肢拖步，但肢体肌张力无显著增高，可能与动作迟缓以及晨轻暮重的乏力感有关。该病极易误诊为重症肌无力等其它疾病，基因检测可作为不典型病例的重要的辅助诊断方法。

2.4 鉴别诊断Parkin基因突变所致的PD极易误诊，需要与以下疾病鉴别：①多巴反应性肌张力障碍：多在儿童期或青少年期发病，下肢肌张力障碍常见，对小剂量多巴制剂反应良好，有白天轻晚上重等症状波动，但无异动症等不良反应；②肝豆状核变性：是遗传性铜代谢障碍疾病，好发于青少年，有血清铜蓝蛋白降低、角膜K-F环、肝功能异常等特征；③脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）：SCA2和SCA3可在青少年期起病[16-17]，有帕金森综合征表现，甚至对左旋多巴治疗有效，但该病通常有共济失调、眼动异常及周围神经病变。④重症肌无力：可表现为四肢无力，晨轻暮重样，对胆碱酯酶抑制剂治疗有效，肌电图提示重复神经电刺激波幅递减，但无动作迟缓表现。本例患者出现左旋多巴异动症，血清铜蓝蛋白正常，无共济失调、眼动异常及周围神经病变，肌电图未见异常，结合基因检测结果，可以排除上述疾病。

2.5 治疗方法治疗上，Parkin基因突变PD患者对左旋多巴制剂治疗反应好,且长时间有效。而且病程发展比较缓慢，预后相对较好。考虑到该病容易出现症状波动或异动症等运动并发症[10]，发病年龄不大，早期左旋多巴可小剂量开始，疗效欠佳时可加用多巴胺受体激动剂。此外，B型单胺氧化酶抑制剂（司来吉兰或雷沙吉兰）同时具有改善帕金森病症状和可能的疾病修饰作用，也可以推荐使用。存在左旋多巴所致严重运动并发症的患者可考虑脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）治疗[18]。本例患者随访治疗2年余，目前使用小剂量的左旋多巴、吡贝地尔和司来吉兰仍可以达到比较好的效果，提示该病预后较好，治疗上更注重预防运动并发症的发生。

3 点评

Parkin基因突变导致YOPD的PD三联征 (运动迟缓、肌强直、静止性震颤)均表现较轻，通常不典型，症状可呈晨轻暮重样，甚至可能出现锥体束受损表现，可散发性发病，临床上需提高认识，出现上述特征性表现需注意Parkin基因突变YOPD的诊断。对于症状不典型的YOPD患者，完善PD相关的基因检测可协助诊断。该病对左旋多巴长期有效，治疗上需注意预防运动并发症。