青年男性肢体震颤伴踮脚无力1年——NF155 IgG4抗体阳性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病

卢茜 朱敏洪道俊

1 临床资料

患者男性，24岁，因 “肢体震颤1年，踮脚无力6个月”于2019年12月11日就诊于我院。

患者自1年前无明显诱因出现双上肢震颤，主要为手指的低幅高频震颤，持物时有时加重，紧张时也有时加重。症状持续存在，逐步出现手掌和腕部的震颤，影响持筷进食，有时持笔书写也受影响。不伴行动迟缓，不伴心慌和心悸，无食欲改变，无肌无力和肌肉跳动。数个月后出现双下肢震颤，主要为膝关节及以下低幅高频震颤，特别容易出现在起步阶段，或者久站后，无肢体无力麻木，无肢体酸胀痉挛。此次就诊6个月前患者走路时感觉脚掌蹬地无力，随后发现不能踮脚走路，患者非常在意这个症状，开始在当地医院多次就诊，具体诊疗不详，但症状持续存在，且于5个月前出现双足底麻木，行走踩棉花感。肢体震颤症状持续存在，且更易在活动或者用力情况下出现。患者蹲下站起、上楼、上肢抬举等活动均不受影响，无上肢麻木，无肢体发凉和疼痛感。无皮肤和口腔溃疡，无肢体水肿。自发病以来，精神、饮食、睡眠尚可，无发热，体重无明显改变，无大小便功能障碍。既往史无其他特殊疾病，自幼按计划进行免疫接种，无特殊药物史，也无特殊毒物接触史，家族内无特殊遗传病史，也无类似家系患者。

体格检查：体温36.5℃，脉搏109次/min，呼吸16次/min，血压104 mmHg/77 mmHg，在前胸、腹部、腰部可见隆起皮肤表面的暗红色、多发散在、大小不等、形状不规则、压之不褪色的皮疹，心肺腹查体未见明显异常。意识清楚，言语流利清晰，智能检查正常。颅神经检查未见明确异常。双侧乳头平面以下疼温觉减退，足底尤甚。双侧肘、膝关节以下音叉震动觉减退。双侧踝关节和足趾跖伸肌力4-级，双侧踝关节和足趾背屈肌力5-级，其余肢体肌力5级。无肌肉萎缩。肌张力正常。四肢腱反射未引出。腹壁反射对称引出。病理征阴性。双侧指鼻试验能完成，但可见意向性震颤，双侧轮替试验和跟膝胫试验稳准。闭目难立征阳性。双侧下眼睑，以及四肢呈低幅高频意向性震颤，紧张时肢体震颤加重，引起四肢远端关节的抖动。脑膜刺激征阴性。

辅助检查：血常规、大小便常规、肝肾功能、凝血功能、血糖、血脂、电解质、肌酶谱、同型半胱氨酸、甲状腺功能、维生素B12、叶酸、铜蓝蛋白、C反应蛋白、抗CCP抗体、抗核抗体、风湿抗体未见明显异常。血尿λ和κ轻链水平正常，血清免疫固定电泳IgM/A/G未见异常条带，血清蛋白电泳无异常。脑脊液初压130 mmH2O，无色清亮透明，无凝块，潘氏试验 4+，白细胞总数 2×106/L（正常值：0～8×106/L），脑脊液蛋白 2791 mg/L（正常值：150～450 mg/L），脑脊液糖4.12 mmol/L（正常值：2.8～4.5 mmol/L），脑脊液氯 121 mmol/L（正常值：120～132 mmol/L），脑脊液革兰染色、改良抗酸染色、墨汁染色、脱落细胞学均阴性。经免疫斑点法检测患者血清与脑脊液周围神经抗体谱，显示NF155 IgG4抗体阳性（血清 1：100，脑脊液 1：10）。头颅和颈胸脊髓核磁成像未见明显异常。运动神经传导速度显示双侧胫神经和腓总神经未记录到动作电位；左侧正中神经传导速度23 m/s，伴传导阻滞；右侧正中神经传导速度11 m/s，伴传导阻滞；尺神经传导速度左侧20 m/s，右侧21 m/s，均伴传导阻滞。感觉神经传导速度显示左侧腓浅神经和左尺神经未记录到动作电位，右侧正中神经和尺神经传导速度和潜伏期正常。双侧正中神经F波未引出。针刺肌电图显示右侧大鱼际肌和右腓肠肌呈神经源性改变，右三角肌、左胫前肌、左股四头肌未见异常。全脊神经核磁成像（图1A）显示双侧颈丛神经根和臂丛神经及其分支正中神经、尺神经、桡神经（图1B），以及腰丛及其分支坐骨神经、闭孔神经、股神经明显对称性增粗和水肿（图1C），胫神经和腓总神经远端累及相对轻微（图1D）。

病理检查：治疗前经患者知情同意，行左侧腓肠神经活体组织检查。苏木精-伊红（HE）染色显示神经外衣结构正常，血管壁未见坏死和炎细胞浸润，神经束衣内结构正常，未见明显水肿和吞噬现象 （图2A）。髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）免疫组化染色显示髓鞘形态正常，但密度轻度下降（图 2B）。神经丝蛋白（neurofilament，NF）免疫组化显示大有髓神经纤维密度轻度减少，无髓神经纤维密度基本正常（图2C）。淋巴细胞分类免疫组化染色未见 CD3、CD4、CD8、CD20阳性细胞，仅见个别 CD68吞噬细胞浸润（图2D）。根据患者临床-免疫-病理检测结果，该患者诊断NF155 IgG4抗体阳性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病[anti-neurofascin-155（NF155）immunoglobulin G4 （IgG4） antibody associated with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy]。

治疗：确诊后给予甲基强的松龙1000 mg 5 d，500 mg 5 d，改为醋酸泼尼松60 mg/d，同时给予多种维生素营养神经治疗。激素冲击治疗后，患者双下肢无力和麻木症状无好转，震颤症状反而加重。建议患者使用静注人丙种球蛋白，因经济原因患者未接受。出院后患者继续口服激素治疗，随后因新型冠状病毒肺炎疫情，患者缺药未再坚持口服激素治疗。2020年4月电话随访，患者仍存在肢体震颤和肢体麻木，及足部踮脚无力，症状无明显改善，也无明显加重。

图1 脊神经核磁成像 A：全部脊神经根及主干增粗和水肿；B：双侧颈神经根和臂丛神经尤为增粗和水肿；C：腰丛及其分支坐骨神经、闭孔神经、股神经对称性增粗和水肿；D：胫神经和腓总神经增粗和水肿稍轻微

图2 腓肠神经活检病理改变 A：HE染色可见神经外衣和束衣结构正常，血管壁正常；B：MBP免疫组化染色可见有髓神经纤维形态正常，但密度轻度下降；C：NF免疫组化染色可见有髓神经纤维密度减少，无髓神经纤维密度基本正常；D：CD68免疫组化染色显示神经内衣个别巨噬细胞浸润

2 讨论

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 （chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是以周围神经近端慢性脱髓鞘为主要病变的自身免疫性运动感觉性周围神经病[1-2]。其发病率在1.9/100000～7.7/100000，发病年龄多在20～60岁之间，经典型CIDP病程呈慢性进展或缓解-复发型，大部分患者对免疫治疗反应良好[3]。除了经典型CIPD，临床上会遇到一些病例对免疫治疗反应不佳，且临床症状进行性发展伴震颤，此类CIDP相对罕见，多和朗飞结旁抗体——NF155抗体和接触蛋白1（contactin-1，CNTN1）抗体等相关[4-5]。

CIDP患者中NF155抗体阳性的比率为3%～7%，抗体以IgG4亚型为主，个别可以是IgG1/2/3[6-8]。阳性患者多青年起病，平均年龄在30岁左右，临床常表现为远端受累更为明显的对称性脱髓鞘性周围神经病[9-10]。本例患者为青年男性，起病缓，病程长，进行性加重，表现为四肢远端获得性脱髓鞘性对称性周围神经病；查体可见双下肢运动和深浅感觉障碍，感觉性共济失调，四肢反射均未引出；脑脊液蛋白显著增高且存在蛋白-细胞分离现象；因此符合经典的NF155 IgG4抗体阳性CIDP临床特点[10-11]。然而，患者出现足跖伸肌力明显下降，导致足掌踮脚无力，而不同于多数长度依赖性周围神经病患者以足背屈肌力下降为突出[12]，是否具有疾病特异性尚需进一步观察。

本例患者以肢体震颤作为首发症状，表现为低幅高频意向性和姿势性震颤，此临床症状在NF155 IgG4抗体阳性CIDP患者中需要引起重视。震颤是神经系统常见的临床症状，一般在锥体外系病变中常见，然而在神经肌肉病患者中震颤也常能遇到[13]。文献报告显示42%～53.8%的NF155抗体相关CIDP患者中可以观察到震颤，表现为特征性低频率、高波幅、致残性的姿势性和意向性震颤，多分布在双上肢远端，罕见头部和下肢震颤[7,9,14]。然而本例患者同时伴随了下肢和下眼睑的震颤，提示震颤的分布可以有泛化的趋势。NF155 IgG4抗体阳性CIDP患者发生震颤的病理生理过程尚未完全阐明，研究表明周围神经传导异常在震颤的发生中具有一定作用，支持牵张反射机制的参与[15]，另有研究显示NF155敲除大鼠小脑浦肯野神经元变性，出现明显的震颤和共济失调[16]，因此周围和中枢神经机制可能都参与震颤的发生。研究显示此类患者的震颤对多数传统治疗震颤的药物效果不敏感，而病因治疗可改善部分患者的震颤[16]，我们的临床观察也支持该观点。总之，NF155 IgG4抗体阳性CIDP患者发生震颤比率较高，又可能加重患者的功能残疾，因此敏锐地在此类患者中识别震颤的存在，既能帮助鉴别诊断，也有利于改善患者的生活质量。

本例患者的脊神经核磁成像显示几乎所有的脊神经都存在增粗和水肿，颈丛和腰丛的神经根尤为突出，而肢体远端受累相对轻。文献报告抗NF155 IgG4抗体阳性CIDP患者核磁可见神经根和神经丛粗大和水肿，神经干节段性增粗，也有表现为普遍轻微增粗或正常者，可能与病程长短和严重程度等因素有关[7,9,17]。尽管神经核磁改变不具特异性，但是目前文献报告的进行了神经核磁的NF155抗体相关CIDP患者，几乎都表现为神经根的显著粗大和水肿，甚至如本例患者一样出现假性脊髓感觉平面，因此当核磁显示神经根显著粗大时，要想到抗NF155 IgG4抗体阳性CIDP患者的可能。

电生理检查是CIDP最核心的辅助检查，此例患者出现神经传导速度的显著下降伴随传导阻滞，符合CIDP的诊断标准[2]。但患者青年男性，慢性起病，显著的脱髓鞘性周围神经病，在入院初期临床上较难和遗传性运动感觉神经病鉴别，因此神经活检对鉴别诊断有一定帮助[18]。腓肠神经活检仅显示大有髓神经纤维密度轻度减少，未见神经内衣的巨噬细胞侵入，此改变符合结旁抗体相关CIDP的病理改变特点，而不同于一般CIDP的有髓神经纤维出现节段性脱髓鞘，雪旺细胞增生并形成洋葱球样结构，以及神经内膜水肿和单核细胞浸润等[19]。

糖皮质激素是CIDP的首选治疗药物，37%～62%NF155 IgG4抗体阳性CIDP对激素敏感，其中口服激素的有效率高于静脉激素（62.5%vs.37.5%），这可能是由于口服激素有助于长时间维持治疗[9]。但本例患者使用激素后，震颤较前加重，说明该患者对激素治疗效果差，但加重原因不明。文献报告对丙种球蛋白和激素无效的患者，可尝试予以利妥昔单抗[20]或吗替麦考酚酯[21]以缓解症状并预防复发。神经损害程度与病程长短是影响该病疗效的主要因素。总体而言，限于目前样本量小，NF155 IgG4抗体阳性CIDP的治疗尚没有明确的指南推荐意见。

3 点评

近年来朗飞结/结旁病（nodo-paranodopathy）日益受到关注，该病是一种临床表型类似于CIDP的周围神经病，常见的靶抗原均位于朗飞结或结旁区，包括：NF155、NF186、CNTN1、CNTN2、Gliomedin、CASPR1、NrCAM、VGKC 等。其中NF155是位于朗飞结旁区髓襻上的粘附蛋白，与轴突膜接触蛋白CNTN1、接触蛋白相关蛋白CASPR1连接，使髓襻锚定于轴突上，形成间隔样连接，有助于髓鞘绝缘以完成电信号跳跃式传导[22]。NF155 IgG4抗体阳性CIDP具有相对特异的临床和预后，日常临床工作中只要保持对该病的警惕性，应该不难认识。随着近年来周围神经抗体检测的普及，CIDP特异性抗体阳性率可能越来越高，朗飞结/结旁病概念将受到更多重视。这些抗体的发现有助于深入了解非典型CIDP的病理生理机制和临床表型，有助于制定个体化治疗方案，以改善症状并预防进一步的神经损伤。