氯胺酮治疗抑郁症抗自杀作用的初步研究☆

房捷欣 肖乐 朱雪泉 王刚 冯若冰 胡永东

目前研究显示，亚麻醉剂量氯胺酮可快速显著地改善抑郁症患者的抑郁症状及自杀观念[1-2]。现有个别研究分析抑郁症患者接受氯胺酮治疗后自杀观念和抑郁症状变化的关系，提出氯胺酮可能具有独立于其抗抑郁作用的抗自杀作用[3-5]。这种快速起效的抗自杀作用可能有潜力成为挽救高自杀风险患者生命的治疗措施[6]，但目前相关研究仍然非常有限。本研究利用临床研究项目——氯胺酮治疗重度抑郁障碍疗效与安全性的随机对照研究（Trial Registration：ChiCTR-TRC Identifier：1400 4936）数据库进行二次分析，探索氯胺酮是否具有独立于其抗抑郁作用的抗自杀作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究利用临床研究项目的数据库：氯胺酮治疗重度抑郁障碍疗效与安全性的随机对照研究。该研究纳入30例重度抑郁障碍门诊患者，随机分为氯胺酮组和对照组（每组15例），其中氯胺酮组15例患者中13例完成研究，2例因撤回知情同意退出。本研究仅纳入氯胺酮组完成研究的13例患者。入组标准：①18～60岁；②性别不限；③符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）重性抑郁障碍（major depressive disorder,MDD）诊断标准；④重度抑郁，即17项汉密尔顿抑郁量表（the 17-item Hamilton depression scale，HAMD-17）总分≥24分，且自杀风险项得分≥1分；⑤具有交流和提供书面知情同意的能力。排除标准：①有药物依赖史，及精神分裂症、双相障碍或强迫症病史；②伴有轴I其他精神障碍；③既往使用艾司西酞普兰无效或不能耐受；④妊娠或哺乳期；⑤本次发作有自杀未遂；⑥存在氯胺酮和/或艾司西酞普兰的禁忌证；⑦过去6个月内曾接受电休克治疗或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂治疗。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院医学伦理委员会审查批准，受试者及监护人均签署知情同意书。所有被试者入组后均经2周药物清洗期（氟西汀4周）。

1.2 研究方法

1.2.1 氯胺酮组干预方案 单次氯胺酮注射治疗（0.5 mg/kg，40 min内静脉点滴）+4周草酸艾司西酞普兰片（10 mg/d）（参见文献[1]）。参照既往研究[4]，选择氯胺酮静滴后4 h作为研究时点 （此时点氯胺酮的抗自杀作用最显著[7]），此时点尚未开始艾司西酞普兰治疗。

1.2.2 评估方法 采用HAMD-17、蒙哥马利抑郁评定量表 （Montgomery-Asberg depression rating scale，MARDS）、贝克自杀意念问卷（scale for suicide ideation，SSI）评估患者基线与氯胺酮静滴后4 h抑郁症状与自杀意念。

参考既往研究[4-5,7]，抗自杀作用评定采用自杀评分减分值（基线时自杀意念分-氯胺酮静滴后4 h的自杀意念分），具体采用3个指标：①HAMD-17自杀条目评分；②MARDS自杀条目评分；③SSI总分。抗抑郁作用的评定采用抑郁评分减分值（基线时抑郁评分-氯胺酮静滴后4 h的抑郁评分），具体采用2个指标：①除外自杀条目的HAMD-17评分；②除外自杀条目的MARDS评分。

1.3 统计学方法采用SPSS 16.0进行统计分析。患者年龄、发病年龄、HAMD-17评分、SSI评分和MARDS自杀条目评分、各抑郁评分减分值和自杀评分减分值等符合正态分布，采用（±s）描述；总病程及HAMD-17自杀条目评分为非正态分布，采用M（QL，QU）描述。自杀评分减分值与抑郁评分减分值的相关性采用Pearson相关分析，相关系数有统计学意义者进一步进行线性回归分析得出决定系数（R2）。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 人口学资料与临床特征13例患者年龄（36.7±14.1）岁，其中男性 6例，有自杀未遂史 2例，发病年龄（30.0±14.4）岁，总病程中位数 6.0（1.2,12.5）年。基线 HAMD-17 评分（26.2±7.3）分，MARDS 评分 （36.5±7.9） 分，SSI评分 （35.4±15.3）分。

2.2 抗自杀作用与抗抑郁作用的相关性与基线相比，氯胺酮注射后4 h各抑郁评分减分值及自杀评分减分值见表1。HAMD-17自杀评分减分值与HAMD-17抑郁评分减分值相关关系有统计学意义（r=0.60，P=0.03），决定系数 R2=0.36。MARDS自杀评分减分值与MARDS抑郁评分减分值相关系数无统计学意义（r=0.50，P=0.08）。SSI总分减分值与HAMD-17抑郁评分减分值相关系数无统计学意义（r=0.54，P=0.06），而与 MARDS 抑郁减分值相关系数有统计学意义 （r=0.59，P=0.03），决定系数R2=0.35。

表1 氯胺酮注射前和注射后4h抑郁评分和自杀评分减分值

3 讨论

本研究结果发现，对重度抑郁障碍患者，氯胺酮抗自杀与其抗抑郁作用有相关性，但氯胺酮抗自杀作用的变异中只有35%～36%可用其抗抑郁作用解释。目前此类研究很少，国内尚未见相关报道。既往个别研究有类似的报道：BALLARD等[4]研究认为氯胺酮抗自杀作用的变异中只有19%可由抗抑郁作用解释；GRUNEBAUM等[5]研究提示氯胺酮降低自杀观念的作用在部分程度上独立于其抗抑郁作用，氯胺酮组抑郁量表评分改善仅参与调节33.6%的SSI减分；WILKINSON等[3]的meta分析结果显示，氯胺酮可能具有独立的减轻自杀观念的作用。本研究结果与这些国外研究的结果基本一致，均提示氯胺酮可能具有独立于其抗抑郁作用的抗自杀作用，这为扩展氯胺酮在其它精神疾病伴急性自杀风险中的应用提供了线索[6]，但目前相关文献研究对象均为抑郁患者，尚未见在非抑郁患者中氯胺酮是否表现出抗自杀作用的相关研究，故仍需更深入的研究进一步明确。

本研究存在的不足：①样本量较小；②研究包括未控制的混杂因素（如年龄、性别、既往自杀史等）。本研究为探索性研究，旨在为进一步的研究方向提供线索，下一步研究需要扩大样本量，增加后续的随访分析，在控制混杂因素的前提下，进一步评估氯胺酮的独立抗自杀作用。