氯胺酮及其异构体和代谢物抗抑郁研究进展☆

时玉东 张凯 刘寰忠

抑郁障碍是一种常见精神疾病，我国近年调查显示抑郁障碍终生患病率约为6.8%，年患病率约为3.6%，该疾病影响着超过8900万人的健康和生活[1]。目前治疗抑郁障碍常用的5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂等抗抑郁药物，存在一些不足，如起效延迟和治愈率不高等。2000年以来，氯胺酮及其对映异构体（S）-氯胺酮和（R）-氯胺酮的快速抗抑郁作用开始受到关注[2]。另有研究发现，氯胺酮代谢产物也有很好的抗抑郁作用。本文将对氯胺酮及其对映异构体、代谢产物的抗抑郁作用进行综述，使读者对氯胺酮家族的抗抑郁作用有更加全面地了解。

1 氯胺酮的对映异构体和代谢产物

氯胺酮是由等比例的（S）和（R）两种对映异构体组成的外消旋混合物。（S）-氯胺酮对谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDAR）的亲和力比（R）-氯胺酮高 3～4 倍[3]。 在临床上，（S）-氯胺酮的麻醉效力是氯胺酮的2倍，（R）-氯胺酮的3倍。很多国家仍然将（S）-氯胺酮作为常用麻醉剂使用。

氯胺酮通过细胞色素P450（CYP450）酶CYP2B6和CYP3A4进行氮去甲基化作用生成去甲氯胺酮，再进一步代谢为羟基去甲氯胺酮（hydroxynorketamines，HNKs）和脱水羟基去甲氯胺酮（dehydronorketamine，DHNK）。DHNK 可以直接由去甲氯胺酮通过CYP2B6酶生成，或由5-羟基去甲氯胺酮通过非酶脱水作用直接生成。氯胺酮给药后，在人体外周血中可以检测到（2S，6R）-HNK、（2R，6S）-HNK、（2R，6R）-HNK、（2S，6S）-HNK、（2R，6R；2S，6S）-HNK 和 （2S，6R；2R，6S）-HNK 等几种 HNK 类代谢物，其中（2R，6R；2S，6S）-HNK 和（2S，6R；2R，6S）-HNK 是血浆中最主要的 HNK[4]。

2 氯胺酮的抗抑郁作用

2.1 基础研究早在1975年，就有研究发现氯胺酮具有抗抑郁样作用，弱于三环类抗抑郁药丙咪嗪[5]。使用休克诱导抑郁模型，CHATURVEDI等[6]发现注射5 mg/kg和10 mg/kg氯胺酮后，大鼠在旷场实验中行走距离和站立次数均增加，而在强迫游泳实验中的不动时间减少，即抑郁症状改善。此外有研究通过构建习得性无助 （learned helplessness，LH）抑郁模型、慢性不可预测温和应激抑郁模型、慢性社会失败应激（chronic social defeated stress，CSDS）抑郁模型发现，注射10 mg/kg氯胺酮后，大鼠或小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中不动时间减少，并且在旷场实验中央区域活动时间增加，蔗糖偏好实验、运动测试结果改善，其抗抑郁效果持续3～7 d[7-9]。个别研究发现小剂量氯胺酮改善抑郁大鼠电休克后学习记忆功能损害，可能与上调海马促代谢型谷氨酸受体表达有关[10]。在抑郁动物模型研究中，研究者同时发现氯胺酮使用后存在一些不良反应，如多动、前脉冲抑制缺陷、条件性位置偏爱、精神分裂症样精神病性症状和认知功能缺陷等[3]。

2.2 临床研究2000年，BERMAN等[2]首次通过临床研究报道氯胺酮的快速抗抑郁作用，该研究进行氯胺酮随机对照临床试验证实，氯胺酮在重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）患者中具有快速抗抑郁作用。随后很多研究选择难治性抑郁（treatment-resistant depression，TRD）患者作为研究对象，同样验证氯胺酮快速、持续的抗抑郁作用[14-15]。MUROUGH等[16]的研究首次使用麻醉剂咪达唑仑作为阳性安慰剂对照，相比咪达唑仑治疗，氯胺酮治疗后患者的抑郁症状改善更明显。除此之外，该研究还发现氯胺酮治疗后患者自杀意念减分率远远高于使用咪达唑仑治疗的患者，氯胺酮可能有助于降低患者的自杀意念。另外有相关研究显示氯胺酮可能具有独立于其抗抑郁作用的抗自杀作用[17]。

MDD患者单次氯胺酮注射24 h后，约25%～85%患者症状缓解，注射72 h后，约14%～70%患者症状得到缓解[18]。以上结果说明，单次氯胺酮注射治疗后还有部分的患者症状无改善。因此，也有研究者探索重复氯胺酮注射是否有更好的抗抑郁作用。MUROUGH等[19]在12 d内给予TRD患者注射6次氯胺酮，每周3次，每次 0.5 mg/kg，约有70.8%的患者症状改善，疗效维持时间平均为18 d，优于单次氯胺酮注射。该研究发现，重复多次氯胺酮注射治疗TRD是可行的，患者能够耐受，且重复注射后患者没有出现严重的副作用。2010年，DIAZGRAADOS等[20]发现氯胺酮具有快速抗双相抑郁作用。使用抗抑郁药物治疗双相抑郁需要特别注意抑郁转躁。虽然氯胺酮使用后，会导致双相障碍患者出现解离症状，但是否导致转躁尚未明确。个案报告提示要继续关注这个问题[21]。

3 （S）-氯胺酮和（R）-氯胺酮

3.1 基础研究ZHANG等[22]通过构建地塞米松抑郁模型发现，（S）-氯胺酮和（R）-氯胺酮都有抗抑郁作用，但（R）-氯胺酮抗抑郁作用比（S）-氯胺酮更强、更持久。该研究是首次对 （S）-氯胺酮和 （R）-氯胺酮抗抑郁作用进行比较。该课题组在CSDS和LH抑郁症模型中同样发现，与（S）-氯胺酮相比，（R）-氯胺酮的抗抑郁作用更强、更持久[23]。ZANOS等[24]和FUKUMOTO等[25]的研究分别比较氯胺酮及其两组对映异构体的抗抑郁作用，同样发现（R）-氯胺酮抗抑郁作用优于氯胺酮和（S）-氯胺酮。

3.2 临床研究氯胺酮是NMDAR抑制剂，之前的研究普遍认为氯胺酮是通过抑制NMDAR而发挥抗抑郁作用。（S）-氯胺酮对 NMDAR的抑制作用是（R）-氯胺酮的 3倍。因此，关于（S）-氯胺酮抗抑郁的研究更为多见。有研究报道，每周2次经鼻给予TRD患者28 mg、56 mg或84 mg（S）-氯胺酮能快速缓解其抑郁症状，且该3组抑郁评分减分率均优于安慰剂组[26]。CANUSO等[27]的研究发现，MDD患者在（S）-氯胺酮给药后4 h和 24 h，抑郁症状和自杀意念均显著减轻，但在治疗4周后患者抑郁症状出现反复。（S）-氯胺酮对使用者认知功能有影响。有研究发现，单次经鼻给予 84 mg（S）-氯胺酮 40 min 后，（S）-氯胺酮组的认知功能下降，但这种影响是一过性的，给药8 h后，（S）-氯胺酮组的认知功能恢复[28]。除了对认知功能有影响外，（S）-氯胺酮最常见的不良反应还包括头痛、恶心和离解症状[29]。最近巴西的一项临床研究表明，TRD患者在40 min内静脉注射0.5 mg/kg（R）-氯胺酮后，抑郁症状改善明显，注射前患者的蒙哥马利抑郁量表评分平均为30.7分，治疗1 d后，评分下降为10.4分，并且TRD患者解离症状等副作用很少发生[30]，这表明（R）-氯胺酮安全性可能更高。

4 去甲氯胺酮

（S）-氯胺酮通过 CYP酶代谢为 （S）-去甲氯胺酮。（S）-去甲氯胺酮在CSDS和脂多糖炎症诱导抑郁模型中，都表现出快速、持续的抗抑郁作用，（S）-去甲氯胺酮的抗抑郁作用与其前体化合物（S）-氯胺酮相似。但与（S）-氯胺酮不同，（S）-去甲氯胺酮不会导致小鼠出现成瘾等异常行为[31-32]。因此，（S）-去甲氯胺酮在临床上的副作用可能明显低于（S）-氯胺酮。

（R）-去甲氯胺酮是（R）-氯胺酮的主要代谢物。（R）-去甲氯胺酮在LH模型中未表现出抗抑郁作用，但 （R）-氯胺酮在同一模型中则表现出较强的抗抑郁作用[31]，提示（R）-去甲氯胺酮可能无抗抑郁疗效。

5 羟基去甲氯胺酮

2016年研究认为氯胺酮的代谢产物 （2R，6R）-HNK是氯胺酮发挥抗抑郁作用的主要原因[24]。其他研究也有类似发现。CHOU等[33]发现中脑腹外侧注射（2R，6R）-HNK后，大鼠的抑郁样行为发生改变。PHAM等[34]发现脑皮层注射 （2R，6R）-HNK后，小鼠强迫游泳不动时间减少。FUKUMOTO 等[35]报道（2R，6R）-HNK 在社会孤立小鼠模型中有持续的抗抑郁作用。然而，也有研究有不同的结果。在 CSDS和 LPS抑郁模型中，YANG等[36]发现（R）-氯胺酮脑室内直接注射后具有快速、持久的抗抑郁作用，但脑室内直接注射（2R，6R）-HNK没有明显的抗抑郁作用。本课题组前期研究使用氘同位素替代技术，将（R）-氯胺酮合成为（R）-d2-氯胺酮。（R）-d2-氯胺酮有（R）-氯胺酮相同的受体结合作用，但不会代谢为（2R，6R）-HNK。对于CSDS造模后的抑郁小鼠，（R）-氯胺酮和（R）-d2-氯胺酮都表现出快速、持久的抗抑郁作用[37-38]。以上结果表明，（R）-氯胺酮的抗抑郁作用可能与 （2R，6R）-HNK无关，（2R，6R）-HNK在 CSDS模型中没有展现出抗抑郁的作用。

也有研究使用CYP酶抑制剂探讨 （2R，6R）-HNK的抗抑郁作用。为了避免 （R）-氯胺酮代谢为 （2R，6R）-HNK，可以使用CYP抑制剂（如盐酸噻氯匹定和1-氨基苯三唑）提前干预。在（R）-氯胺酮（3 mg/kg）注射前使用这两种CYP抑制剂干预，可以增加血液中（R）-氯胺酮水平，且不会检测到（2R，6R）-HNK。提前使用CYP抑制剂后，（R）-氯胺酮（3 mg/kg）仍然可以产生抗抑郁作用；在没有CYP抑制剂的情况下，该剂量的（R）-氯胺酮并没有表现出抗抑郁作用[39]。该结果说明，（R）-氯胺酮并不需要代谢为（2R，6R）-HNK而发挥抗抑郁作用。

6 总结

目前临床上迫切需要能够快速改善MDD，特别是TRD的药物。多项证据表明氯胺酮对TRD患者有快速强劲的抗抑郁和抗自杀作用。2019年3月5日，美国FDA批准（S）-氯胺酮鼻喷雾剂（Spravato）用于临床治疗TRD。（R）-氯胺酮和（2R，6R）-HNK 的临床研究也逐渐展开。在MDD 者中， 直接比较 （R）-氯胺酮、（S）-氯胺酮和（2R，6R）-HNK抗抑郁作用的研究缺少，同样需要进一步深入。基础研究方面，研究者可以通过模型动物研究和细胞水平研究相结合的方式，多角度探索氯胺酮快速抗抑郁作用的机制，寻找氯胺酮及其对映体和代谢物快速持久抗抑郁作用有关的新分子和细胞靶点，这将有助于开发基于该机制更加长效、安全的新型抗抑郁药物。