外周血中散发性染色体畸变的细胞遗传学分析

黄霈 陈美佳 吕福通

[摘要] 目的 对外周血中散发性染色体畸变的类型及其临床表现进行遗传学分析，为临床遗传咨询和生育指导提供实验室依据。 方法 回顾性分析2015年1月～2019年11月广西壮族自治区生殖医院的外周血染色体检查标本，并收集散发性染色体畸变患者的相关病历资料，并对畸变类型进行遗传学分析。 结果 8367例受检者标本中共检出散发性染色体畸变129例（1.5%），畸变类型以易位为主。其中t（7;14）最为常见（15.5%），共62例（48%）与流产有关。 结论 散发性染色体畸变的临床意义不可忽视，在遗传咨询中应建议该类患者再次生育时做产前诊断。

[关键词] 散发性;染色体畸变;染色体易位;细胞遗传学;临床表现

[中图分类号] R74，R3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（a）-0160-03

[Abstract] Objective To provide laboratory basis for genetic counseling and reproductive guidance through investigating the types and clinical manifestations of sporadic chromosomal aberrations in peripheral blood. Methods Peripheral blood chromosome examination specimens detected in the Reproductive Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region from January 2015 to November 2019 were retrospectively analyzed. Relevant medical records and types of aberrations of patients with sporadic chromosomal aberrations were collected for genetic analysis. Results A total of 129 cases （1.5%） of sporadic chromosomal aberrations were detected in the specimens of 8367 subjects， and the type of aberration was mainly translocation. Among them， t（7; 14） was the most common （15.5%）， and 62 cases （48%） were correlated with abortion. Conclusion The clinical significance of sporadic chromosomal aberrations cannot be ignored. Prenatal diagnosis should be recommended for people with such chromosomal aberration in their reproductive actions.

[Key words] Sporadic; Chromosomal aberration; Translocation; Cytogenetics; Clinical manifestation

外周血中单个细胞染色体畸变又称为为散发性染色体异常，是一种罕见的临床细胞遗传学现象。早在30年前就被研究者们发现[1]，之后国内外多个实验室也均发现这种现象的存在[2-4]。经典遗传学把它归为体细胞突变的范畴，认为这种畸变一般不会影响个体发育及生理功能[5]。然而近年来的研究表明单个细胞染色体畸变涉及到各号染色体，并可能与多种疾病和临床症状有相关性[6]。本研究回顾性分析了广西壮族自治区生殖医院过去5年内发现的散发性染色体异常病例，就其畸变类型及主要临床表现进行遗传学分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015年1月～2019年11月廣西壮族自治区生殖医院的外周血染色体检查标本，纳入标准：①不明原因引起不孕不育的夫妇;②有反复流产史的女性;③少弱精症和无精症的男性。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2 染色体核型分析

抽取外周血4 mL经培养68～72 h后常规制备染色体标本，经G显带后，计数20个中期分裂相，分析5个以上清晰核型，发现单个细胞染色体畸变扩大范围分析100个分裂相。异常核型根据ISCN 2016人类细胞遗传学国际命名体制命名。

2 结果

受检患者共计8367例，发现单个细胞染色体畸变的正常核型患者129例，畸变类型包括数目异常及易位、倒位、缺失等结构异常，涉及到几乎各号染色体，发生率为1.5%。其中7号和14号染色体畸变率最高（35.7%），又以t（7;14）最为常见（15.5%）。临床特征主要表现为原发性不孕症（31%，40/129）、自然流产（48%，62/129）及异位妊娠（12%，15/129）。见表1。

3 讨论

从20世纪70年代初单个细胞染色体畸变被发现以来[7]，这类罕见的临床细胞遗传学现象已经引起越来越多研究者们的关注[1，8]。虽然多数畸变互不相同且随机发生，一般被认为是偶发事件，但t（7;14）发生率最高，且断裂位点几乎都集中在某些固定区域。这些区域被称为断裂热点，按发生频率由高到低为14q11-12、7p13-14、7q32-36及14q32，因此认为其发生可能并非偶然[9]。本研究中涉及7和14号染色体易位及部分缺失的发生率最高（35.7%），且主要为t（7;14），断裂位点也与之前的研究结果一致。

关于散发性的t（7;14）发生机制，目前的研究认为可能与以下几个方面有关：①7号和14号染色体上的不稳定性位点：研究者用SCE技术观察发现14q11处交换频率较高，提示该位点存在高度的遗传不稳定性，并可能是t（7;14）高发生率的诱因[8]。②同源性：7q和14q上可能存在同源片段使两者在染色体复制时相互靠近并发生交换[1，3]。③植物血凝素（PHA）诱发：研究证明t（7;14）只出现在有PHA刺激的外周血淋巴细胞中，而在无PHA刺激的外周血淋巴细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、羊水细胞中均未发现这种畸变，提示PHA可能是诱发t（7;14）的因素之一[10]。④T淋巴细胞分化成熟：T淋巴细胞抗原受体基因位点与7号和14号染色体断裂热点相重叠。已证实抗原受体α链基因定位于14q11-12，β链基因定位于7p13-21和7q22-ter，γ链基因定位于7p13-15，而免疫球蛋白重链基因则定位于14q32[11-13]。当机体受到免疫刺激时，这些基因转录活性增强可能促进7号和14号染色体的断裂重排[9]。

本研究显示在所有散发性畸变患者中近半数都有自然流产史，与文献报道一致[2-4]，说明两者之间可能存在一定联系。患者可能是某种低比例异常细胞系的嵌合体[5]，如果这种畸变累及生殖腺，且生殖腺中异常细胞的比例有可能高于外周血，导致不平衡配子产生，引发自然流产，即产生与平衡易位携带者相似的临床效应[9，14]。若是染色体断裂重排引发癌基因的激活或抑癌基因的失活，还有可能导致肿瘤的发生。目前已有研究证实14q11、14q32断裂与T淋巴细胞白血病、淋巴瘤有相关性，1p13、7q34断裂在慢性淋巴细胞白血病患者中发生率较高[2，15-18]，在急性髓系白血病中发现t（7;14）（q21;q32）且预后不良[19]。此外还有研究报道t（7;14）多发现于滋养细胞肿瘤及运动失调性毛细血管扩张患者[4，20-21]。值得一提的是，本研究检出的129例散发性染色体畸变患者中还有15例（12%）有异位妊娠史，这在过去的文献中鲜见报道，两者之间是否也存在某种联系尚不清楚，有待进一步研究。

散发性染色体畸变作为一种罕见的遗传学现象，由于未达到异常染色体报告标准，通常以正常核型报告，但并不能排除此类患者是低比例嵌合体的可能性。基于上述散发性染色体畸变可能产生的临床效应，建议检验人员应重视该类异常，当发现单个细胞染色体畸变时应加大计数并积极地给予临床提示，临床医师应建议该类患者再次生育时做产前诊断以减少胎儿出生缺陷的发生。

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（收稿日期：2020-01-22  本文編辑：任   念）