糖皮质激素治疗的天疱疮患者骨质疏松现状分析

孙祖凤 陈京京 朱虹 周敏 温志华 顾宁琰 张宇 姚煦

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所过敏与风湿免疫科，南京210042

通信作者：姚煦，Email：dryao_xu@126.com

天疱疮是一种慢性、复发性、严重的自身免疫性皮肤病，糖皮质激素是主要的治疗手段，但长期治疗会带来严重的并发症，如骨质疏松等。我们通过调查用糖皮质激素治疗的天疱疮患者骨质疏松的现状，探讨骨质疏松的影响因素，从而提高临床对骨质疏松的防治效果。

一、研究对象

选取2014 年1 月至2019 年1 月在中国医学科学院皮肤病医院住院治疗的天疱疮患者158 例。入选标准：①经临床、病理和/或直接免疫荧光检查确诊为天疱疮患者；②年龄超过18 周岁；③有完整的临床资料，包括身高、体重、病程、治疗过程、骨密度检测等。排除标准：①长期服用雌激素、雄激素，大量应用抗癫痫药物；②慢性肝炎、严重肾功能损害、长期腹泻、长期卧床、恶性肿瘤发生骨转移；③有甲状腺、甲状旁腺等内分泌系统疾病者。经过筛选，入选101 例，其中男52 例（51.49%），女49 例（48.51%），年龄（50.32±14.51）岁。

二、研究方法

1.临床资料：收集患者的一般资料、吸烟史（每日吸烟至少1支）、饮酒史（每周饮酒≥1次，每次约合半斤以上白酒，连续≥6 个月）、户外运动史（每周户外活动≥4 次，每次≥1 h）、骨折史。天疱疮治疗情况：糖皮质激素应用时间及累积剂量、免疫抑制剂应用与否。合并疾病：高血压、糖尿病、高脂血症等。高血压指既往有高血压病史或连续测量3 次收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg；糖尿病指既往有糖尿病史或符合以下标准：至少2 次空腹血糖≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L；高脂血症指既往有高脂血症史或禁食12～14 h后血脂符合下列标准中的1 项及以上：总胆固醇≥5.72 mmol/L，三酰甘油≥1.7 mmol/L，低密度脂蛋白≥3.64 mmol/L，高密度脂蛋白≤0.91 mmol/L。预防和治疗骨质疏松的情况：服用钙剂、维生素D和双磷酸盐情况。

2. 骨密度测定：应用双能X 线吸收仪（GE Lunar Prodigy，美国通用骨密度仪）测定骨密度，测定部位为腰椎（L2⁃L4）、股骨颈及全髋骨，以骨矿化密度（g/cm2）表示，并计算骨矿化密度BMD 值。BMD=（骨密度测定值-同种族同性别同龄人骨密度均值）/同种族同性别同龄人骨密度标准差。≥50 岁的男性或绝经后女性患者，BMD＞-1.0为正常，-2.5～-1.0为骨量低下，≤-2.5为骨质疏松；＜50岁的男性患者和绝经前女性BMD＞-2.0为正常，≤-2.0为骨质疏松，骨量低下和骨量正常归为非骨质疏松［1］。

3.统计学方法：采用R3.5.0软件（http：//www.r⁃project.org/）。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t 检验，多因素分析采用非条件Logistic 回归分析。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

三、结果

1. 一般资料：101 例天疱疮患者中骨质疏松21例，非骨质疏松者80例，包括骨量正常者48例，骨量减少者32 例。骨质疏松组患者年龄明显高于非骨质疏松组（P＜0.001），糖皮质激素累积量较高（P=0.026），较少患者经常参加户外活动（P＜0.001），有饮酒史者少（P＜0.001）。性别、体重指数、病程、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟史、骨折发生率在两组中差异均无统计学意义（表1）。两组患者血清钙、磷水平，及血碱性磷酸酶、C 反应蛋白水平检测均未见异常。

2.天疱疮患者发生骨质疏松危险因素分析：见表2。年龄与糖皮质激素累积量是发生骨质疏松的危险因素，而户外活动是保护因素。多因素回归分析结果同样发现，年龄和糖皮质激素累积量是危险因素，户外活动是保护因素。

3.天疱疮患者骨质疏松的预防和治疗情况：骨质疏松组21例均接受了钙剂加维生素D3治疗，13例（61.9%）在此基础上增加了双磷酸盐联合治疗。非骨质疏松组中，74 例（92.5%）接受钙剂加维生素D3，16例（21.6%）在钙剂加维生素D3基础上增加双磷酸盐口服预防骨质疏松。

四、讨论

骨质疏松是一种以骨量低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。它分为原发性和继发性二大类，后者主要由影响骨代谢的任何疾病和/或药物所致，其中药物以糖皮质激素最常见。糖皮质激素引起的骨质疏松主要机制目前认为与糖皮质激素引起钙磷代谢紊乱、抑制成骨细胞增殖和分化，促进成骨细胞和骨细胞凋亡，延长破骨细胞的寿命和活性等有关［2］。

国外2 项研究报道，天疱疮患者骨质疏松发生率分别为32.5%［3］和40.4%［4］，且天疱疮患者更易发生骨折［3］。最新的一项病例对照研究纳入了190例寻常型天疱疮患者及年龄、性别相匹配的健康对照390 例，结果发现，天疱疮及系统糖皮质激素治疗与骨量低下及骨质疏松均明显相关［5］。本研究101 例天疱疮患者，骨质疏松发生率为20.8%，骨质异常（骨量低下和骨质疏松）发生率为52.5%。21例骨质疏松患者平均糖皮质激素累积量达3.33 g，明显高于非骨质疏松患者（P＜0.05）。多因素回归分析结果也发现，糖皮质激素累积量是天疱疮患者发生骨质疏松的危险因素（P＜0.001）。故系统糖皮质激素治疗无疑是天疱疮患者发生骨质疏松的一个重要原因。

表1 骨质疏松组与非骨质疏松组天疱疮患者各项指标比较

表2 单因素Logistic回归分析天疱疮患者发生骨质疏松的危险因素

骨质疏松是一种与增龄相关的骨骼疾病，60 岁以上人群骨质疏松患病率明显增高，女性尤为突出［1］。本研究多因素回归分析发现，年龄是患者发生骨质疏松的危险因素（P=0.001）。因此，年龄越大的天疱疮患者，更应注意骨质疏松的筛查和预防。此外，我们发现，户外活动是骨质疏松的保护因素。一方面适量运动可增加骨膜下骨沉积，同时增加髋骨及股骨的骨密度［6］，另一方面，户外日光照射可以增加体内维生素D的合成，促进钙质吸收。

关于使用糖皮质激素治疗的患者骨质疏松的防治，多个指南及文献指出，服用糖皮质激素同时应给予钙剂、维生素D 和双磷酸盐［7⁃10］。最新的美国风湿病学会糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南指出，对于糖皮质激素治疗前无骨质疏松的患者，泼尼松使用剂量≥2.5 mg/d 且持续超过3 个月的所有成年人群，推荐予钙剂（800 ～1 000 mg/d）、维生素D（600 ～800 U/d），以及改善生活方式（平衡膳食、维持体质量、戒烟等）。同时采用FRAX 工具（https：//www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp）进行骨折风险评估，对于有中高骨折风险的人群，口服双磷酸盐治疗优于单独补充钙剂和维生素D［9］。中国糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南有类似推荐，同时指出骨密度检查有骨量减少或骨质疏松的患者，在排除继发因素后，应按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗，尽量减少糖皮质激素剂量和疗程［8］。本研究21 例骨质疏松患者均给予了钙剂和维生素D口服，61.9%患者在此基础上增加了双磷酸盐口服，所有患者未进行骨折风险评估。今后应加强对糖皮质激素引起的骨质疏松诊疗指南的学习，对需要糖皮质激素治疗的天疱疮患者应进行骨折风险评估，对有中高骨折风险的患者应在补充钙剂和维生素D治疗基础上增加双磷酸盐。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突