大疱性类天疱疮与细胞因子关系的研究进展

徐晓巍(综述)，王燕华(审校)

(1.黑龙江省电力医院皮肤性病科，哈尔滨150086;2.哈尔滨医科大学附属第一医院皮肤性病科，哈尔滨150001)

细胞因子是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽，是免疫系统细胞间以及免疫系统细胞与其他类型细胞间联络的核心，能改变分泌细胞自身或其他细胞的行为或性质，通过与细胞特异的膜受体而起作用［1］。

作为自身免疫性疾病的一种，天疱疮无论体液免疫进行介导还是通过细胞免疫进行介导，均需要辅助性T细胞eo4+Th进行参与［2］。在白细胞介素(interleukin，IL)2、IL-12 和干扰素 γ(immunoreactive fibronectin-γ，IFN-γ)等的诱导下，eo4+Th 细胞会分化并成为Th1细胞，同时产生IFN-γ以及IL-2，并参与到细胞免疫应答中;经IL-4诱导进一步分化为Th2 细胞［3］，并进一步分泌出 IL-4、-5、-6、-10、-13等［4］，参与到患者体液免疫应答中。经过转化生长因子β以及IL-6的诱导，会进一步分化为 Th17，并分泌IL-17及IL-6，参与到患者炎性反应以及免疫应答中［5］。与天疱疮相关的已知细胞因子主要包括IL、IFN-γ 以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，均具有比较广泛的生物学效应，能够参与多项人体生理疾病的发生和发展［6］。

1 大疱性类天疱疮与Th1型细胞因子

IL-2和 IFN-γ是由大疱性类天疱疮(bullous pemphigiod，BP)Th1型细胞产生的主要细胞因子。目前，在BP中Th1型细胞因子的表现结果存在一定分歧。

Giomi等［7］通过免疫组织化学方式对BP患者进行IL-2蛋白表达相应检测。陈向东等［8］依托酶联免疫吸附试验对血清、疱液以及培养液中的 IL-2、-5、-13 水平进行检测，结果表明患者的单个核细胞培养液中以及血清和疱液中IL-13、IL-5均有显著提高，而IL-2在单个核细胞培养液中以及血清和疱液中有所下降，但IL-2在疱液中有所提高。通过酶联免疫吸附试验对天疱疮患者血清及疱液的可溶性白细胞介素2 受体(soluble interlukin-2 receptor，sIL-2R)进行检测，结果表明天疱疮患者血清及疱液在活动期sIL-2R有较明显的提高，同时发现随着患者病情的好转有所下降。通过实验发现，天疱疮患者发病时会出现以Th2变化为主的Th1/Th2失衡现象，推测天疱疮发病可能与Th1/Th2失衡有关，通过恢复Th1/Th2平衡来对天疱疮进行治疗，可用抑制Th2以及IFN-γ的药物来对天疱疮进行探索治疗。此外，sIL-2R也作为用于监测天疱疮病情的一项重要参考指标。

Teraki等［9］发现在天疱疮的疱液中 IFN-γ 有较为明显的增加，且浓度较高的IFN-γ能够裂解健康皮肤，推测这种现象是由于IFN-γ对天疱疮抗原体有所改变，并在细胞介导免疫过程中促进了另外一些细胞因子的释放。采用流式细胞仪获得的天疱疮抗原mRNA角质，说明该控制为提前控制，主要作用于mRNA水平以及蛋白水平。陈向东等［8］通过研究发现，IFN-γ在天疱疮患者的单个核细胞培养液中以及血清和疱液中水平均有所提高，说明IFN-γ参与了天疱疮水疱的形成，并在促进天疱疮抗体表达、激活多种细胞释放免疫反应调节以及作用基膜造成表皮真皮损伤等方面发挥了作用。研究还发现，在24 h内出现的水疱中，IL-5、IL-6浓度往往高于 IFN-γ，此后其浓度开始驱同，随着时间的延长，IL-5、IL-6浓度会有所降低，而IFN-γ浓度会出现持续升高，其浓度会出现明显差异。IL-5、IL-6是由Th2细胞产生，IFN-γ则是由Th1细胞产生，据此可以推断，在天疱疮病程的发展过程中患者自身的免疫内环境是从Th2逐步向Th1转移的。

当前研究中的一观点与上述观点截然相反，该观点认为IFN-γ具有抑制天疱疮抗原表达的作用，同时认为这种抑制性对于时间和使用剂量均存在一定的依赖性，并主要表现在蛋白水平以及转录水平上。2007年 Nakama等［10］通过 IFN-γ激素对10例天胞疮重症患者进行治疗，结果患者临床症状明显改善，IL-4、IL-5以及BP180酶联均得到了较好的改善，临床实践表明，口服IFN-γ激素对于治疗重症天疱疮有效，值得进一步研究和探索。

2 BP与Th2型细胞因子

IL-4、-5、-6、-10、-13 均由Th2型细胞产生。Schmidt等［11］发现，天疱疮患者疱液中IL-4活性呈现显著增高。Teraki等［9］通过多参数流式细胞检测发现，天疱疮患者的疱液和外周血中IL-4均有较为明显的增高。活化Th2型细胞能够分泌产生IL-4，可以促进IgE和B细胞产生和生长，并造成肥大细胞释放出炎性介质，将嗜酸粒细胞吸引到局部位置，参与基膜的裂解过程。IgE水平和天疱疮患者的IgG抗体具有一定关联。由此可以推断，IL-4参与了天疱疮水疱的形成过程。

只有Th2细胞才能产生IL-5，IL-5为特征性细胞因子。Ameglio等［12］发现天疱疮患者疱液IL-5浓度远远高于其血清浓度。天疱疮患者的IL-5血清浓度与健康者的血清浓度无明显差异，而天疱疮患者皮损情况与疱液IL-5水平直接相关。陈向东等［8］研究发现，天疱疮患者T细胞分泌能力有较突出的增强表现，说明IL-5与天疱疮患者的病情发展具有密切关联。

Th2细胞产生的IL-6能够促进B细胞抗体产生，从而促进 T细胞增殖并参与到炎性表达。Schmidt等［11］通过研究发现，天疱疮患者疱液 IL-6浓度远远高于其血清浓度。Inaoki等［13］将过临床19例天疱疮患者血清IL-6水平与正常组比较，发现其高于正常组。Ludwig等［14］研究发现，天疱疮患者的IL-6水平与病情发展具有一定关联，可说明IL-6是天疱疮的重要活动评价指标。

Schmidt等［11］发现天疱疮患者疱液 IL-10浓度远远高于其血清浓度，说明在天疱疮起疱时会产生IL-10，据此可以推测天疱疮发病可能与免疫紊乱有关。陈向东等［8］发现，天疱疮患者疱液、血清中IL-13浓度均有较明显的增加。Teraki等［9］发现，通过类固醇激素治疗后，可使IL-13浓度有效降低，说明IL-13为天疱疮的一种特征性因子，可将其作为临床疗效评估指标。

3 BP与TNF

TNF能够促进IL-1、-2、-6等因子的产生，健康人在血清检测中无法检测出TNF活性。Zentner等［15］研究发现，在天疱疮患者的疱液中存在TNF，但未发现活性 TNF，故认为可溶性 TNF受体1(soluable TNF-receptor 1，sTNF-R1)对 TNF起到活性抑制作用。陈向东等［8］研究发现，天疱疮患者的疱液及血中sTNF-R1有明显增高，说明天疱疮患者皮损会产生或聚集sTNF-R1，提示sTNF-R1可能参与了病情好转过程，在天疱疮病情发展中有保护作用。近年来，TNF已经用于天疱疮治疗，但也有临床表明其不良反应较大，安全性、疗效均有待进一步研究［16］。

在BP患者的疱液中sIL-2R和IL-5、-6、-13、-17及TNF-α等与病情发展密切相关［17］，且IL-5可以作为一种衡量患者病情的指标，IL-4、IL-5在疱液以及血液中的浓度和病情发生、水疱形成均具有关联性，TNF-α为水疱疾病形成的一种重要介质［18］。综合研究BP患者细胞因子水平，能够进一步加深对该病的免疫学认识［19］，即BP发病与Th1/Th2失衡有关。深入进行细胞因子方向研究，对于探索BP发病机制、指导临床治疗具有重要的理论及实践意义［20］。

4 结语

BP发病与出现基膜带黏附因子的自身抗体具有一定的关联，BP皮损局部出现的大量细胞因子与天疱疮皮损的形成具有关联性，同时推断天疱疮发病中有细胞免疫参与。

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