肾上腺髓质素心血管保护作用研究进展

华明明(综述)，李竹琴，王岚峰(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨150001)

肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)是1993年由日本学者从肾上腺嗜铬细胞瘤组织中分离提取出来的一种血管活性多肽［1］。目前研究表明，在高血压、急性心肌梗死、心力衰竭、严重感染时血浆肾上腺髓质素代偿性地升高。由于其具有扩张血管、降压、排钠、利尿、减少氧化应激及血管内皮细胞凋亡和抑制血管平滑肌细胞迁移等多种生物学作用，从而减少血管损伤，延缓动脉粥样硬化斑块的进展，抑制血管重构，在多种心血管疾病中发挥重要的代偿性保护作用。现就ADM对心血管疾病作用的研究进展予以综述。

1 肾上腺髓质素的产生及分泌调节

研究发现ADM前体(prepro-adrenomedullin，preproADM)由185个氨基酸组成，在体内降解后产生ADM(preproADM95～146)肾上腺髓质原前体肽段(22～41)、肾上腺髓质素前体中段肽(45～92)，均具有与ADM相似的作用，而preproADM(153～185)具有升压、促进血管平滑肌增生的作用。ADM由52个氨基酸组成，其基因位于人的第11号染色体上［2］。健康成年人在静息状态下以及握力运动情况下，年龄不同血浆ADM水平不同，年老患者血浆ADM水平高于年轻患者，可能与ADM维持年老患者血管紧张度有关［3］。ADM及其受体广泛分布在外周组织(肾上腺、肾脏、心脏、肺、胃肠道、生殖系统等)﹑中枢神经系统和血液中。除肾上腺髓质外，心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞是ADM的主要来源。ADM可通过自分泌和旁分泌的方式分泌。研究发现ADM在血管剪切力比较低的部位分泌，受多种因素调节:①血管剪切力的调节［1-2］;②氧化应激及缺氧促进血管内皮细胞ADM的分泌［3-4］;③研究发现血管紧张素Ⅱ、内皮素1、醛固酮、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α促进血管平滑肌细胞分泌ADM［5-7］;④醛固酮可以促进血管外膜成纤维细胞分泌ADM［5］;⑤巨噬细胞也分泌ADM［8］。

2 ADM的心血管保护作用

2.1 ADM与高血压 研究发现，高血压患者的血浆ADM水平随血压的升高及高血压靶器官损害严重程度而增加［9-10］。ADM的释放可能是对抗血管阻力的保护反应，然而服用有效的药物治疗高血压患者，血浆ADM水平仍然很高［10］。已被证明ADM通过一氧化氮(nitric oxide，NO)依赖机制扩张肾脏血管，利尿排钠，降低血压。动物研究转基因小鼠过度表达ADM和剔除ADM基因的杂合子小鼠，为ADM调节血压的作用提供了证据。杂合子小鼠由于抑制了NO的产生而使血压升高，ADM过度表达的小鼠则血压降低［11］。据报道［12］，对原发性醛固酮增多继发高血压的大鼠，给予外源性ADM可以降低还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，减少纤维粘连蛋白及Ⅰ型、Ⅲ型胶原的沉积，表明ADM对原发性醛固酮增多继发的高血压引起的心肌肥厚和心肌重构有一定的抑制作用。美国非洲高血压患者的研究表明，MR-proADM与脉压、左心室体积指数、尿蛋白肌酐比率呈正相关。这种相关性与性别、年龄、肾小球滤过率、常规的心血管危险因素及药物治疗无关，表明MR-proADM和脉压可以评估高血压患者靶器官损害程度［5］。

2.2 ADM与肺动脉高压 以往研究发现，低氧性肺动脉高压时ADM基因表达和合成分泌上调，并且与肺动脉高压的程度呈正比，先天性心脏病合并肺动脉高压患者血浆ADM水平升高［13］。动物实验和临床试验均显示，静脉注射ADM和雾化吸入ADM都能够降低肺动脉压力［14］。研究表明［15-16］，通过皮下埋放微量渗透泵，恒速持续给予低氧大鼠ADM，长期应用外源性ADM缓解了低氧性肺动脉高压，抑制了肺血管结构重构的形成，但是对大鼠体循环压力没有影响。肺组织中有多种ADM受体表达，并有与ADM高亲和力的特异性结合位点。动物实验表明［6］，对野百合碱诱导的肺动脉高压鼠利用放射性核素成像技术，观察到肺组织对ADM的摄取减少，将来可将此技术应用于肺动脉高压及其他肺循环障碍疾病的诊断。目前已有动物实验应用ADM转基因治疗肺动脉高压［7］。ADM缓解低氧性肺动脉高压和抑制肺血管结构重构，但作用机制尚不清楚。可能是血浆ADM含量的增加对抗由于缺氧引起的肺血管收缩，起到对抗肺动脉高压的作用。

2.3 ADM与心肌梗死后左心室重构 血浆ADM水平在急性心肌梗死之后即刻升高，1周内恢复至基线水平。急性心肌梗死后往往会出现非梗死心肌扩张、肥厚、胶原沉积，这种变化最终导致左心室重构，心功能障碍。研究表明，在急性心肌梗死早期给予ADM注射可以减少非梗死心肌的氧化应激和血管紧张素转化酶mRNA的表达［17］。动物实验表明，心肌梗死前及心肌梗死再灌注时给予ADM可以减少心肌梗死面积［18］。ADM对心肌梗死后左心室重构和血流动力学有益。左心室重构的部分机制为心脏血流动力学的压力激活神经内分泌因子，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、氧化应激等。文献报道，对于肾血管性高血压的大鼠，连续静脉注射ADM 2周可以降低血浆肾素活性和醛固酮浓度［19］。另外，研究发现，注射ADM可以降低非梗死心肌p22-phox的表达，p22-phox是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的主要成分。在心肌细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是过氧化物阴离子产生的主要来源，在急性心肌梗死大鼠中ADM不仅减少全身的氧化应激，也减少局部的氧化应激，改善左心室重构［10］。

2.4 ADM与心力衰竭 慢性心力衰竭的患者血浆ADM水平升高，并随着病情加重而升高，经过药物治疗后会下降。MR-proADM是慢性心力衰竭患者病死率的独立预测指标［11］，对于急性心肌梗死后心力衰竭患者的病死率和发病率，MR-proADM与脑钠肽和N末端脑钠肽前体相比有更强的预测价值［12］。ADM有直接的心血管保护作用，如抗感染、抑制细胞凋亡、诱导血管发生、促进新生血管的形成、减少心肌肥厚，还可以减少内皮的通透性，从而减少心肌凋亡、感染、水肿;减少单核细胞趋化蛋白、基质金属蛋白酶2、肿瘤生长因子β;增加毛细血管密度使血管再生;改善心功能。ADM通过减少心肌水肿降低室壁厚度，导致左心室内径的轻微增加，增加射血分数。对于急性心力衰竭患者短期静脉给予ADM可以降低动脉压力，增加心排血量。给予失代偿心力衰竭患者ADM和人心房利钠肽可以显著降低平均动脉压、肺动脉压、肺毛细血管契压;降低体循环和肺循环血管阻力，增加心排血量，利尿并增加尿钠排泄;减少醛固酮、脑钠肽和自由基的代谢［20］。研究表明，ADM明显减少盐敏感心力衰竭鼠循环和心肌组织中增加的肾素-醛固酮和心房利钠肽水平，同时改善心排血量和全身血管抵抗［14］。

ADM在心力衰竭中的作用机制为扩张动脉，降低血压，减轻心脏后负荷，扩张冠状动脉，加强心肌灌注;排钠、利尿，减轻心脏前负荷;抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及交感神经系统的过度激活及抑制心室重构，保护心脏功能，延缓心力衰竭的进展。

3 ADM的心血管保护作用机制

3.1 ADM扩张血管的作用机制 研究表明，ADM通过内皮依赖或非内皮依赖途径扩张全身及肺循环血管。①内皮依赖途径:研究证明大鼠的大动脉、肾脏、臀部的血管床，啮齿动物的肾脏，ADM通过NO-环磷酸鸟苷(c-GMP)途径发挥内皮依赖性的血管舒张作用［21-22］。进一步研究表明，ADM通过激活磷脂酰肌醇3激酶及钙调节蛋白使内皮的NO合酶磷酸化增加NO的生成，扩张大鼠的大动脉［23］。在培养的内皮细胞中发现，ADM可以促进磷脂酶C的激活和肌醇1，4，5-三磷酸盐的生成，导致细胞内钙离子水平升高，从而激活NO合酶，发挥内皮依赖性的血管舒张作用［24］。②非内皮依赖途径:在人的冠状动脉，ADM诱导的血管舒张依赖NO的产生及钾离子通道的激活，并不依赖于鸟苷酸或腺苷酸环化酶［19］。有文献报道，ADM也扩张静脉据报道，啮齿类动物股静脉血管扩张是内皮介导的并不依赖于环磷酸鸟苷和环磷酸腺苷［20］。

3.2 ADM的抗动脉粥样硬化作用机制 血管平滑肌细胞增殖、向内膜下迁移是动脉粥样硬化斑块病变发生和发展的重要步骤。①ADM可阻断溶血磷脂酸、血管紧张素Ⅱ、内皮素、血小板源性生长因子诱导的有丝分裂原激活蛋白激酶的激活，从而抑制血管平滑肌细胞过度增殖;ADM以剂量依赖方式抑制溶血卵磷脂引起的人冠状动脉平滑肌细胞迁移。②有研究表明［21］ADM通过NO依赖机制可抑制剥脱诱导的内皮细胞凋亡;ADM通过环磷酸腺苷及磷脂酰肌醇3激酶途径促进损伤的人脐静脉内皮细胞再内皮化［25］，ADM对内皮细胞的保护作用可以对抗血管的损伤和粥样硬化。③ADM通过增量调节基质金属蛋白酶2的活性及蛋白表达，通过环磷酸腺苷-蛋白-A途径减少成纤维细胞分泌胶原及弹力蛋白，抑制血管硬化［26］。

3.3 ADM促进新生血管的形成 研究发现ADM通过促进血管内皮细胞增殖、迁移使血管再生。ADM通过环磷酸腺苷及磷脂酰肌醇3激酶途径，促进损伤的人脐静脉内皮细胞再内皮化;ADM通过依赖蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3激酶信号途径，促进血管源性祖细胞增殖，发挥类似血管生长因子的作用，促进新生血管的形成［27］。研究发现，ADM可以增加小鼠缺血四肢的侧支毛细血管密度，促进血管内皮生长因子表达。缺氧可以促进血管内皮细胞分泌ADM及其受体降钙素相关肽的表达，表明在缺氧的情况下ADM对新生血管的形成有重要的意义［28］。

4 结语

ADM这一首先从嗜铬细胞瘤中提取的血管活性肽参与了许多心血管疾病的发生、发展过程，其诊疗价值已得到充分重视。

ADM保护心血管病理性重构的确切机制有待于进一步探讨。进一步研究ADM与各种炎性因子、生长因子在心血管疾病中的相互关系，开发新的降压、抗动脉粥样硬化药物，尤其是ADM在细胞外基质合成与降解中的作用，将进一步明确ADM抗心血管重构的作用机制，为临床上预防和治疗心血管重构提供新思路。

［1］Chun TH，Itoh H，Ogawa Y，et al.Shear stress augments expression of C-type natriuretic peptide and adrenomedullin［J］.Hypertension，1997，29(6):1296-1302.

［2］Shinoki N，Kawasaki T，Minamino N，et al.Shear stress downregulates gene transcription and production of adrenomedullin in human aortic endothelial cells［J］.Cell Biochem，1998，71(1):109-115.

［3］Chun TH，Itoh H，Saito T，et al.Oxidative stress augments secretion of endothelium-derived relaxing peptides，C-type natriuretic peptide and adrenomedullin［J］.J Hypertens，2000，18(5):575-580.

［4］Nakayama M，Takahashi K，Murakami O，et al.Induction of adrenomedullin by hypoxia in cultured human coronary artery endothelial cells［J］.Peptides，1999，20(6):769-772.

［5］Uemura T，Kato J，Kuwasako K，et al.Aldosterone augments adrenomedullin production without stimulating pro-adrenomedullin N-terminal 20 peptide secretion in vascular smooth muscle cells［J］.J Hypertens，2002，20(6):1209-1214.

［6］Sugo S，Minamino N，Shoji H，et al.Interleukin-1，tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additively stimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，1995，207(1):25-32.

［7］Sugo S，Minamino N，Shoji H，et al.Effects of vasoactive substances and cAMP related compounds on adrenomedullin production in cultured vascular smooth muscle cells［J］.FEBS Lett，1995，369(2/3):311-314.

［8］Marutsuka K，Hatakeyama K，Sato Y，et al.Immunohistological localization and possible functions of adrenomedullin［J］.Hypertens Res，2003，26 Suppl:S33-S40.

［9］Ishimitsu T，Nishikimi T，Saito Y，et al.Plasma levels of adrenomedullin，a newly identified hypotensive peptide，in patients with hypertension and renal failure［J］.J Clin Invest，1994，94(5):2158-2161.

［10］Kohno M，Hanehira T，Kano H，et al.Plasma adrenomedullin concentrations in essential hypertension［J］.Hypertension，1996，27(1):102-107.

［11］Shindo T，Kurihara Y，Nishimatsu H，et al.Vascular abnormalities and elevated blood pressure in mice lacking adrenomedullin gene［J］.Circulation，2001，104(16):1964-1971.

［12］Rahman M，Nishiyama A，Guo P，et al.Effects of adrenomedullin on cardiac oxidative stress and collagen accumulation in aldosterone-dependent malignant hypertensive rats［J］.JPET，2006，318(3):1323-1329.

［13］Dschietzig T，Richter C，Asswad L.Hypoxic induction of receptor activity-modifying protein 2 alters regulation of pulmonary endothelin-1 by adrenomedullin:induction under normoxia versus inhibition under hypoxia［J］.JPET，2007，321(1):409-419.

［14］Nagaya N，Okumura H，Uematsu M，et al.Repeated inhalation of adrenomedullin ameliorates pulmonary hypertension and survival in monocrotaline rats［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285(5):H2125-H2131.

［15］Tjen AL，Ekman R，Lippton H，et al.CGRP and somatostatin modulate chronic hypoxic pulmonary hypertension［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，1992，263(3 Pt 2):H681-H690.

［16］Tjen AL，Kraiczi H，Ekman R，et al.Sensory CGRP depletion by capsaicin exacerbates hypoxia-induced pulmonary hypertension in rats［J］.Regul Pept，1998，74(1):1-10.

［17］Nakamura R，Kato J，Kitamura K，et al.Adrenomedullin administration immediately after myocardial infarction ameliorates progression of heart failure in rat［J］.Circulation，2004，110(4):426-431.

［18］Nishida H，Sato T，Miyazaki M，et al.Infarct size limitation by adrenomedullin:protein kinase A but not PI3-kinase is linked to mitochondrialKCachannels［J］.CardiovascularResearch，2008，77(2):398-405.

［19］Fukui T，Yoshiyama M，Hanatani A，et al.Expression of p22-phox and gq91-phox，essential components of NADPH oxidase，increases after myocardial infarction［J］.Biochem Biophys Res Commun，2001，281(5):1200-1206.

［20］Nishikimi T，Karasawa T，Inaba C，et al.Effects of Long-Term Intravenous Administration of Adrenomedullin(AM)Plus hANP Therapy in Acute Decompensated Heart Failure［J］.Circ J，2009，73(5):892-898.

［21］Matsunaga K，Iwasaki T，Yonetani Y，et al.Nitric oxide-associated relaxing effects of adrenomedullin in rat aorta［J］.Drug Dev Res，1996，38:62-66.

［22］Hayakawa H，Hirata Y，Kakoki M，et al.Role of nitric oxide-cGMP pathway in adrenomedullin induced vasodilation in the rat［J］.Hypertension，1999，33(2):689-693.

［23］Nishimatsu H，Suzuki E，Nagata D，et al.Adrenomedullin induces endothelium-dependent vasorelaxation via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent pathway in rat aorta［J］.Circ Res，2001，89(1):63-70.

［24］Shimekake Y，Nagata K，Ohta S，et al.Adrenomedullin stimulates two signal transduction pathways，cAMP accumulation and Ca2_mobilization，in bovine aortic endothelial cells［J］.J Biol Chem，1995，270(9):4412-4417.

［25］Miyashita K，Itoh H，Sawada N，et al.Adrenomedullin provokes endothelial Akt activation and promotes vascular regeneration both in vitro and in vivo［J］.FEBS Lett，2003，544(1/3):86-92.

［26］Tsuruda T，Kato J，Cao YN，et al.Adrenomedullin induces matrix metalloproteinase-2 activity in rat aortic adventitial fibroblasts［J］.Biochem Biophys Res Commun，2004，325(1):80-84.

［27］Hermansen SE，Lund T，Kalstad T，et al.Adrenomedullin augments the angiogenic potential of late outgrowth endothelial progenitor cells［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2011，300(4):C783-C791.

［28］Nagaya N，Mori H，Murakami S，et al.Adrenomedullin:angiogenesis and gene therapy［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288(6):R1432-R1437.