低分子肝素治疗妊娠期肾病综合征高凝状态的研究

高秀霞，张若青，韩凌霄

(1.中国人民武装警察部队后勤学院附属医院妇产科，天津300162;2.北京军区天津疗养院，天津300381)

妊娠期肾病综合征(nephrotic syndrome of pregnancy，NSP)是妊娠期高血压疾病的特殊类型，除有妊娠期高血压疾病的临床表现外，还具有大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和高度水肿的NSP临床特征。较单纯的妊娠期高血压疾病，NSP发病早、病情重，易合并多脏器功能障碍。由于血管内皮细胞损伤激活凝血系统、血液浓缩以及尿中抗凝物质丢失等，NSP孕妇机体内存在着严重的高凝状态，而血液过度高凝加剧病情恶化，可造成胎儿生长受限、死胎、子痫、下肢静脉血栓形成等母儿并发症［1］。因此，改善NSP患者的血液高凝状态越来越受到重视。我院收治的27例NSP患者在期待治疗过程中，除常规治疗外加用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治疗，血液高凝状态得到改善，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2006年6月至2011年6月在我院分娩的孕28～32周发病的妊娠期高血压疾病患者54例，因胎儿孕周小，须进行期待治疗。54例患者年龄22～36岁，平均29.5岁，初产妇34例，经产妇20例。妊娠期高血压疾病的诊断标准依据乐杰主编的《妇产科学》第7版，NSP患者除符合妊娠期高血压疾病标准外，还符合姚天一等［1］提出的诊断标准:①尿蛋白＞3.5 g/24 h;②低蛋白血症(血浆白蛋白＜30 g/L);③血浆胆固醇 ＞7.77 mmol/L;④高度水肿。NSP患者均无肝肾疾病、糖尿病、原发性高血压、免疫性疾病史。上述患者随机分为两组:肝素组(27例)，年龄23～34岁，平均 27.5岁，平均孕产次 1.3次;对照组(27例)，年龄 22～36 岁，平均26.9 岁，平均孕产次 1.2次。两组患者的年龄、孕次等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 所有NSP患者均住院给予解痉、镇静、降压治疗，硫酸镁15 g，每日1次静脉滴注，地西泮10 mg，每日1次肌内注射，患者收缩压≥160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压≥110 mm Hg时给予拉贝洛尔50 mg，每日3次口服。肝素组:加用LMWH注射液5000 U，每日1次皮下注射;对照组:仅常规治疗。观察患者是否有出血倾向、变态反应，如无不良反应，LMWH注射液使用至终止妊娠前1 d。治疗前及停药后检测两组患者凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚体(DD)、纤维蛋白原(FIB)、血小板(PLT)、血细胞比容(HCT)，产后采用容积法及称重法计算产后2 h内出血量。

1.3 终止妊娠时机 ①孕周达34周，胎儿成熟度提示胎儿成熟。②胎儿生长明显受限，治疗效果不理想。③胎儿监测提示胎儿缺氧。④孕妇出现子痫、胎盘早剥、弥散性血管内凝血等严重并发症。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 11.5软件进行统计处理，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用成组设计的t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后凝血指标的比较 两组治疗前的凝血指标相比，差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗后PT、APTT、DD 及FIB、AT-Ⅲ比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。肝素组治疗后PT、APTT均较治疗前延长，DD及FIB减少，AT-Ⅲ增加，差异有统计学意义(P ＜0.05)(表1)。

2.2 延长妊娠天数的比较 对照组平均延长(10.13±1.21)d，肝素组平均延长(15.50 ±1.30)d，肝素组多于对照组，差异有统计学意义(t=15.720，P ＜0.01)。

2.3 产后出血量的比较 对照组平均产后出血量(335.23 ±45.51)mL，肝素组(340.31 ±36.25)mL，两组比较差异无统计学意义(t=0.454，P ＞0.05)。

2.4 不良反应 肝素组1例患者出现皮下注射部位硬结，更换注射部位后好转，未见变态反应及牙龈出血、皮肤瘀斑等出血倾向。

3 讨论

正常妊娠晚期妇女血液呈现高凝状态，是机体预防产后出血的一种保护机制。与正常妊娠晚期妇女相比，妊娠期高血压疾病尤其是重度子痫前期患者内源性和外源性凝血活动均显著增强。内皮细胞损伤是妊娠期高血压疾病的发病机制之一，内皮细胞损伤导致内皮下基质的暴露，激活外源性凝血途径，从而启动瀑布式凝血反应。此外，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C活性明显下降，内源性凝血因子的水平显著高于正常妊娠妇女，使血液处于病理性高凝状态［2-3］。

NSP在妊娠期高血压疾病基础上发生，其发病机制尚未完全阐释清楚。多数学者认为［4-5］，在多基因遗传背景和环境因素影响下，NSP时母体产生滋养细胞抗体，由于胎盘和肾脏间有相同的抗原，滋养细胞抗体与肾脏交叉反应导致免疫复合物沉淀于肾小球，引起毛细血管壁通透性增加，基膜增厚和过滤膜损伤，故NSP患者肾脏损害比单纯妊娠期高血压疾病严重。大量蛋白尿从尿中丢失，造成低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低，大量体液漏出到组织间隙，导致血液浓缩，加之抗凝和纤溶因子从尿中丢失以及治疗时糖皮质激素、利尿剂的应用将导致更为严重的血液高凝状态。陈宇等［6］对比了80例NSP及177例重度子痫前期患者的凝血功能，发现妊娠期肾病患者PT、APTT明显缩短，而DD、FIB含量明显增高，有着更严重的高凝状态，且伴有微血栓形成，过度高凝状态导致组织器官进一步缺血缺氧，产生大量氧自由基，损伤血管内皮，病情恶性循环，导致胎儿生长受限、死胎，严重者可能出现子痫以及弥散性血管内凝血。

随着对NSP血液异常高凝状态的深入认识，抗凝药物在其治疗中日益得到重视。近年来，肝素、阿司匹林、中药丹参、LMWH等药物被陆续用于治疗妊娠相关的病理性高凝状态，基于LMWH对PLT功能、脂质代谢的影响小、不通过胎盘等优点，在临床上大有取代经典抗凝药物肝素的趋势［7］。

LMWH是由未分级肝素解聚而成，相对分子质量为4500。基础研究表明，LMWH与前凝血酶原复合物的磷脂结合后可特异性地作用于凝血因子ⅹa，还可通过刺激血管内皮释放纤溶酶原激活物，增强纤维蛋白溶解，减弱FIB对红细胞、PLT的聚集桥联作用，从抑制血液有形成分的聚集，减轻血液高凝状态。此外，LMWH通过抑制白细胞脱颗粒等炎性反应，减轻PLT、白细胞对内皮细胞的损伤，且LMWH本身带有大量负电荷，可以补充肾小球基膜的负电荷，起到修复肾小球基膜的作用，减少尿蛋白的漏出，保护肾功能［8］。

该项研究发现两组患者治疗前均存在PT、APTT缩短，AT-Ⅲ减少，DD、FIB、HCT增加的血液高凝状态，对照组治疗前后凝血指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)，经LMWH 治疗后的患者 PT、APTT较治疗前延长，DD及FIB较治疗前减少，AT-Ⅲ增加，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，提示患者高凝状态得到一定改善，但凝血指标治疗后仍在正常范围内，PLT仅轻度下降，且经LMWH治疗患者均未出现出血倾向及产后出血增多等不良反应，加之其不通过胎盘的特性，提示LMWH在孕期使用较为安全。HCT在治疗前后无明显变化，这可能与疾病相关的低蛋白血症及血液浓缩仍然存在有关。

有研究者发现［9］，LMWH结合解痉、降压等治疗能够降低子痫前期患者尿蛋白，改善脐动脉血流，增加新生儿体质量，提高新生儿Apgar评分，并未发现产后出血量增加。LMWH用于NSP的循证医学证据尚少，多为回顾性资料，对于LMWH治疗NSP的机制、有效剂量及安全性仍期待更多的前瞻性、多中心的随机对照研究。

［1］姚天一，高企贤.妊娠特发性疾病［M］.天津:天津科学技术出版社，2003:181.

［2］Shenoy V，Kanasaki K，Kalluri R.Pre-eclampsia:connecting angiogenic and metabolic pathways［J］.Trends Endocrinol Metab，2010，21(9):529-536.

［3］Dusse LM，Rios DR，Pinheiro MB，et al.Pre-eclampsia:relationship between coagulation，fibrinolysis and inflammation［J］.Clin Chim Acta，2011，412(1/2):17-21.

［4］Mirza FG，Cleary KL.Pre-eclampsia and the kidney［J］.Semin Perinatol，2009，33(3):173-178.

［5］王守军.肾病综合征型妊娠期高血压疾病50例临床特征分析［J］.现代妇产科进展，2009，18(7):556-557.

［6］陈宇，黄亚绢.妊娠期肾病综合征发病特征的临床分析［J］.现代妇产科进展，2010，19(5):321-324.

［7］Radulovich B，Perederyaeva B，Makatsaria AD.Use of low molecular-weight heparin and natural progesterone for the prevention of recurrent pregnancy complications(pre-eclampsia，pregnancy loss，placental abruption)in women with metabolic syndrome［J］.Thromb Res，2011，127(3):s142.

［8］茹渤.低分子肝素治疗重度子痫前期的临床观察［J］.中国医药导报，2011，8(24):28-36.

［9］林萍.低分子肝素应用于妊娠期肾病综合征的疗效观察［J］.医学理论与实践，2011，24(3):261-262.