创伤性颅脑损伤标志物的研究进展

叶继业(综述)，刘绍明(审校)

(1.石河子大学医学院，新疆石河子832002;2.兰州军区乌鲁木齐总医院神经外科，乌鲁木齐830000)

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)在众多创伤性疾病中最易引起患者残疾和死亡，其发生率在年青人和儿童中尤为突出，在世界范围内其发生率每年为150～450/10万［1］。如何快速、早期、高效地诊断TBI，对临床治疗和判断预后起着极为重要的作用。因此，比影像学检查更具敏感性和特异性的TBI标志物的选择成为研究热点。

1 S100β蛋白

S100β蛋白是近十年来研究颅脑损伤标志物的研究热点。它是一种亲和力较低的钙结合蛋白，具备同源二聚体结构，由两个β亚基组成，相对分子质量约为21×103，属于以高溶性为特点的S100蛋白家族。在人脑灰质主要分布于星形神经胶质细胞，白质主要分布于少突神经胶质细胞;也可少量分布于人体的其他细胞，如脂肪细胞、软骨细胞、心肌细胞、骨髓细胞、淋巴细胞和黑素瘤细胞中［2］。其作用尚未被完全了解且饱受争议，目前认为其参与星形神经胶质细胞骨架和细胞增殖的调节，并可通过结合神经元细胞的相关受体对突触重构起抑制作用。TBI发生后，在血清和脑脊液中均可检测到S100β蛋白的增加，Ingebrigtsen 等［3］指出其半衰期较短，仅有 112 min，即使在重度TBI患者中，其表达增加持续时间也很少＞24 h，因此不易进行长期观察。Kapural等［4］研究表明，血清S100β蛋白浓度的增加依赖于血-脑脊液屏障的破坏，可以将其作为反映血-脑脊液屏障破坏的早期指标。Gonçalves等［5］研究发现，血清 S100β蛋白浓度的增加并不与神经细胞的破坏和死亡呈正相关，故不能将血清S100β蛋白单独用于评估创伤性脑损伤的严重程度。

2 神经元特异性烯醇化酶

神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是一种糖酵解酶，也是一种同源二聚体(γγ型烯醇化酶)，相对分子质量为90×103，主要分布于神经元胞质和神经内分泌细胞中，约占脑内可溶性蛋白总量的1.5%。其半衰期为24～48 h，神经元细胞死亡后NSE就会被释进入脑脊液和血液，其浓度可直接反映脑损伤的程度并随着时间而变化［6］。目前认为NSE在中枢神经系统中对细胞膜的形成起重要作用，并参与所有细胞的能量活动过程［7］。需要注意的是，NSE也分布于红细胞和血小板，对于溶血的组织或样本其结果并不能如实反映TBI的严重程度。Mokuno等［8］研究发现在非 TBI疾病(如克雅病、帕金森病、颈椎病)的血清和脑脊液中NSE浓度也存在增高现象。Selakovic等［9］发现某些肿瘤疾病(如神经母细胞瘤、精原细胞瘤和小细胞肺癌)也会导致血清和脑脊液中NSE浓度增高。目前，NSE已广泛应用于TBI的严重程度评估和临床治疗指导。

3 神经胶质纤维酸性蛋白

神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic potein，GFAP)是一种Ⅲ型中间丝状蛋白，以单体形式存在。目前，在人类当中发现有 α、γ、δ、ε、К、Δ135、Δ164、Δexson6等8种同源异构体，相对分子质量为(40～53)×103。其蛋白成分组成由Eric Shooter于1969年首次报道，人类GFAP基因于定位于17号染色体长臂2区1带上，由9个外显子和8个内含子组成，于 1989年在 Cowan实验室克隆成功［10-11］。GFAP主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞，参与细胞骨架的构成并维持其张力强度。其在软骨细胞、成纤维细胞、肌上皮细胞、淋巴细胞、肝星形细胞也有表达，外周系统所表达的GFAP不能被用于检测中枢神经系统的GFAP单克隆抗体，推测两个来源的GFAP可能在结构上存在差异。因此，GFAP在检测TBI方面，具有较高的特异性［12］。TBI发生后血清和脑脊液中均有 GFAP表达，Rosengren等［13］和 Herrmann等［14］通过临床试验证实脑脊液中GFAP浓度具有年龄依赖性，血清中则无这一现象，说明血清GFAP比脑脊液GFAP更具特异性。瑞典学者Nylén等［15］在临床上用血清GFAP评估59例重度TBI患者发现，血清 GFAP水平 ＞6.98 μg/L提示预后不良;＞15.04 μg/L提示死亡;正常人群血清GFAP水平＜0.15 μg/L。这为临床工作提供了一定的指导，但仍需大量的研究工作来证实其实际应用价值。

4 髓磷脂碱性蛋白

髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)是一种碱性蛋白，属于MBP家族。在人类细胞中已发现相对分子质量分别为 21.5 ×103、20.2 ×103、18.5×103、17.2×103四种同源异构体，其中相对分子质量为18.5×103的异构体在人体中存在的数量最多且研究得也最透彻，也是日常讨论所指的BMP。它主要分布于高等脊椎动物的中枢神经系统的少突胶质神经细胞和神经膜细胞中，其功能是参与组成神经鞘膜，并维持其稳定性。也有文献报道，BMP在特定的情况下可诱导胰腺分泌胰岛素或胰高血糖素［16］。美国学者 Kobayashi等［17］研究发现，金属蛋白酶可诱发神经膜细胞介导的MBP降解并导致神经损伤。国内很多学者也发现血清和脑脊液BMP浓度与TBI严重程度具有一定的相关性，陈晞等［18］测定了108例TBI患者的血清BMP浓度发现，不同程度的TBI组均高于对照组的血清BMP浓度。贾智军等［19］测定33例TBI患者脑脊液中的BMP浓度也发现相同结果，且发现损伤程度越重，MBP浓度越高。Lamers等［20］在回顾性研究中也得出同样的结果。

5 Tau蛋白

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，在人类其编码基因也位于17号染色体长臂2区1带上，至少含有16个外显子;目前已发现至少6种同源异构体，相对分子质量为(37～46)×103。Tau蛋白主要分布于神经元细胞的胞核中，参与微管的组装并保持其稳定性，也参与核糖体的合成且能调节细胞周期甚至可以引起细胞死亡［21］。TBI发生后，血清和脑脊液中 Tau蛋白浓度都会升高，Tau蛋白在不同程度的TBI患者中并非都可以作为颅脑损伤的标志物。Ma等［22］在50例轻微TBI患者研究中发现，血清Tau蛋白浓度的升高并没有临床意义。Liliang等［23］报道34例重度TBI患者的血清Tau蛋白浓度≥114.5 μg/L时提示预后不良。闫芳等［24］通过68例重度TBI患者研究发现，脑脊液Tau蛋白浓度的增高提示神经细胞继发性损害，并可作为迟发性脑积水的指标。

6 突触素

突触素是一种形成于突触前囊泡中的膜间质蛋白，相对分子质量为38×103，其形成伴随突触发生的整个过程并在突触形成、连接及伤后重塑中发挥重要作用。目前已用于液压打击、神经阻滞、血流灌注等实验研究。Fukuda［25］在未成熟大鼠外伤模型上研究发现突触素在创伤后1 d在海马即有高表达现象，伤后1周有二次表达，1个月后逐渐恢复正常，这与急性颅脑损伤后认知功能受损和恢复时间相一致，提示突触素可以作为认知功能受损的生化标志物。李雪峰等［26］在大鼠液压打击模型上研究发现，突触素在皮质损伤后出现两次表达高峰，早期(3～12 h)表达增高直接与脑损伤相关。樊良平等［27］在自由落体损伤模型上研究也发现类似结果，并提出TBI后脑组织内突触素的含量可用于推断脑损伤的时间。

除了上述6个常见的指标，新近也有不少学者提出一些新的TBI标志物，如巢蛋白(nestin)和可溶性血管黏附蛋白1均可作为重度颅脑损伤的标志物［28-29］。尽管目前有众多的TBI标志物可供实验或临床应用选择，但每个标志物都有其自身的优点和不足，其相对安全范围和对应的脑损伤严重程度的血清或脑脊液浓度并没有统一的标准。因此，越来越多的学者倾向于联合使用多个标志物来综合评估TBI。一方面可以对TBI做出较为全面的评估，另一方面也增加了研究或治疗的费用。相信，随着对这些标志物研究的不断深入和临床实践，其对TBI患者的早期诊断、伤情分级、治疗指导和预后判断将会提供越来越大的帮助。

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