利伐沙班在恶性肿瘤预防性抗凝中的疗效评价

菅辉玲，宋永顺，王俊巧，高丽霞，张益枝，胡 军△

新疆维吾尔自治区克拉玛依市中心医院：1.血液肿瘤科;2.检验科，新疆克拉玛依 834000

恶性肿瘤患者由于血液常呈现高凝状态而易导致血栓性疾病发生。有报道显示，每年有4%～10%的肿瘤患者发生静脉血栓栓塞症(VTE)及相关事件[1],有症状的深静脉血栓(DVT)患者被检出具有活动性恶性肿瘤的比例超过20%。VTE是影响肿瘤患者预后的独立风险因子[2]，因此，对恶性肿瘤患者高凝状态的早期干预显得尤为重要。各指南均建议对入院的肿瘤患者进行常规VTE风险评估，无抗凝治疗禁忌证的高危肿瘤患者常规行预防性抗凝治疗[3]。

根据KHORANA 等[4]建立的Khorana评分为0～7分(结果全部为整数)的静脉血栓风险评分模型：低危患者(0分)的静脉血栓发生率为0.3%，中危患者(1～2分)的血栓发生率为2.0%，而高危患者(≥3分)的血栓发生率为6.7%。利伐沙班作为一种新型的口服抗凝药物，是Ⅹa因子的直接抑制剂。Ⅹ因子处于凝血过程中内源性和外源性凝血途径的交汇点，即凝血瀑布共同路径的起始，它能将凝血酶原转化为凝血酶，最终使交联纤维蛋白凝块形成。利伐沙班通过抑制Ⅹa因子来发挥抗凝作用，以其可以口服且影响因素少的优势逐渐运用于临床抗凝治疗中[5-6]。目前有关利伐沙班的研究较少。针对常规用量是否适合所有患者这一问题，本研究拟选取Khorana评分≥3分的恶性肿瘤血栓高危患者，评价其凝血指标与中低危患者的差异，并在使用利伐沙班常规预防性抗凝治疗期间进行疗效评价。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1-5月入院的恶性肿瘤患者，对其进行Khorana评分，选择Khorana评分≥3分的血栓高危患者30例(高危组)，Khorana评分1～2分的血栓中低危患者20例(中低危组)。纳入标准：病理学确诊恶性肿瘤。排除标准：患者发生出血或影像学检查确诊已发生血栓，因心脏介入手术等各种原因长期采用抗凝治疗的患者，以及由妊娠，呼吸系统、心血管系统疾病导致的高凝状态。其中高危组男14例，女16例；年龄36～83岁，平均(58.1±1.3)岁；肺癌8例，直肠癌6例，淋巴瘤6例，卵巢癌5例，结肠癌5例。中低危组男8例，女12例；年龄42～75岁，平均(61.7±9.1)岁；乳腺癌4例，食管癌1例，胃癌1例，肺癌3例，结直肠癌6例，淋巴瘤2例，卵巢癌3例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2仪器与试剂 采用美国ACL-TOP全自动血液凝固分析仪，以及配套的相应试剂、校准品及质控品进行检测。

1.3方法 高危组采用口服利伐沙班常规用量10 mg/d进行预防性抗凝，分别于用药前、用药后4 h、用药后24 h(第2次服药前)检测凝血指标。中低危组暂不进行干预。观察指标：采集研究对象静脉血2.7 mL，枸橼酸钠抗凝后3 000 r/min离心10 min，分离血浆，检测以下凝血指标：凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)、抗凝血酶(AT)、D-二聚体(D-dimer)、纤维蛋白(原)降解产物(FDP)、抗Ⅹa活性(Anti-Ⅹa)。比较预防性抗凝治疗前后高危组与中低危组的各项凝血指标有无差异。

2 结 果

2.1高危组用药前与中低危组凝血指标比较 高危组用药前PT、INR、D-dimer、FDP较中低危组延长或增加(P<0.05)，而APTT、FIB、TT、AT这些凝血指标无明显变化，Anti-Ⅹa因均未使用抑制剂，两组均为低水平。见表1。

表1 高危患者用药前与低危患者凝血指标比较

注：与中低危组相比，#P<0.05。

表2 高危组治疗过程中凝血指标水平变化

注： 与用药前相比，△P<0.05 ;与用药4 h相比，*P<0.05。

2.2高危组治疗过程中凝血指标水平变化 高危组利伐沙班预防性抗凝期间，用药4 h后PT、INR、APTT、Anti-Ⅹa高于用药前，差异均有统计学意义(P<0.05),用药24 h后PT、INR、APTT、Anti-Ⅹa低于用药4 h，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 讨 论

为预防恶性肿瘤血栓性事件发生，2017年美国国家癌症综合网络(NCCN)指南鼓励所有住院肿瘤患者进行VTE的风险评估[7]，以实现精准预防性抗凝。本文采用了最常用的Khorana评分，结果显示高危患者的凝血指标与中低危患者差异有统计学意义(P<0.05)。D-dimer是交联纤维蛋白的特异性降解产物，是反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进的特异标志物之一[8-9]。AY等[10]指出D-dimer可以作为预测肿瘤患者出现血栓的独立因素，其检测结果可以提示肿瘤患者是否为高凝状态[11]。FDP 可反映血液循环中纤维蛋白原在纤溶酶作用下生成的X、Y、D、E碎片水平，客观上提示纤溶系统激活和FDP生成的情况[12]。有学者通过观察恶性肿瘤患者后发现，肿瘤患者纤溶活性明显增高，而且纤溶活性的增高程度与肿瘤组织的恶性程度呈正比[13]。研究表明，D-dimer、FDP较PT、INR、APTT、FIB、TT等指标预判高凝状态更灵敏[12]。当机体发生出血时，凝血系统、抗凝系统、纤溶系统三者同时作用并相互制约。而D-dimer、FDP的异常增高也证实了Khorana评分≥3分患者的高危性及预防性抗凝治疗的必要性。

利伐沙班为一种新型口服抗凝药物，临床应用较广泛，但其拮抗药物国内尚未上市，表明一旦抗凝过量，临床医生将面临较大困难。由于肝素类药物发挥抗凝作用的主要途径是通过结合AT间接抑制Ⅹa的活性，故将两者进行对比分析。文献[14]中提出：将肝素用于预防血栓形成时，APTT测定值为用药前测定值的1.5倍；4 h评价Anti-Ⅹa在推荐水平0.2～0.4 IU/mL时为适宜。本研究中用药后4 h与用药前APTT测定结果的比值为1.25，已接近最适水平，但Anti-Ⅹa结果却显示为(0.97±0.63)IU/mL，超出推荐水平，接近肝素抗凝治疗推荐水平(0.6～1.0 IU/mL)[14]，这样的结果进一步说明，对于恶性肿瘤患者，使用常规用量的利伐沙班进行预防性抗凝，很大程度上会加大出血的风险。随访结果显示，30例血栓高危患者6个月内均未出现出血及血栓事件，但本研究病例数较少，故其风险还有待进一步研究。

与用药前相比，口服利伐沙班24 h后各指标均无明显变化，这与利伐沙班药物动力学相符合，利伐沙班在年轻患者中半衰期为5～9 h，而在老年患者中则为11～13 h[6]，24 h后药物基本代谢完全，同时有研究显示，用药达到稳态(7 d)后也无药物残留[5]。本研究结果显示，用药4 h时PT、INR、APTT及Anti-Ⅹa均明显升高(P<0.05)。正是由于利伐沙班直接抑制Ⅹa因子这一共同凝血途径中的重要因子，所以代表外源性凝血途径的PT和INR、代表内源性凝血途径的APTT以及直接作用靶点Anti-Ⅹa均明显延长或增高，从而降低血栓风险。因凝血因子消耗未增加以及短时间纤溶系统改变不明显，用药4 h时FIB、TT、D-dimer、FDP、AT同用药前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究结果显示，用药4 h时Anti-Ⅹa水平为(0.97±0.63)IU/mL已经从最适预防性抗凝(0.2～0.4 IU/mL)跨越至抗凝治疗推荐水平(0.6～1.0 IU/mL)[14]，该种差异说明利伐沙班的抗凝效果可能也受到性别、年龄、身高、体质量以及肿瘤种类的影响，全部采用10 mg/d预防性抗凝的方式并不合适。新型抗凝药物的疗效研究任重道远。本研究认为Anti-Ⅹa可作为监测利伐沙班较灵敏的指标，尽快确立其抗凝效果指导浓度、实现个体化治疗是医护人员下一步的努力方向。