利伐沙班组合物的专利研究浅析

张浩 王丽

摘要：利伐沙班是一种Xa因子抑制剂，用于治疗血栓。现概括了在专利中原研公司对利伐沙班组合物的研究，为利伐沙班的制剂研究提供重要依据。

关键词：利伐沙班抗血栓组合物

1、引言

心脑血管疾病已成为全球致病致死率最高的病因之一。而血栓症作为心脑血管疾病的主要诱因，发病率呈逐年增加趋势。临床使用的血栓治疗药物主要有抗血小板聚集药，抗凝血药和直接溶栓药。经研究发现，Xa因子抑制剂是一类新型的抗凝剂，具有抗凝血作用强，可口服，与常用药物及食物间的相互作用小等特点。目前在国外，利伐沙班、阿哌沙班、伊多沙班等Xa抑制因子抑制药物相继上市，其中利伐沙班是最具代表性的Xa抑制剂。

利伐沙班为噁唑烷酮类化合物，由拜耳/强生公司研发，于2008年在加拿大和欧盟获得批准上市，于2009年在澳大利亞上市，现已在中国正式上市，商品名位拜瑞妥。利伐沙班是全球首个口服直接Xa抑制剂，其通过抑制Xa因子以中断内、外源性的凝血途径，抑制凝血酶的形成。

2、原研公司对利伐沙班组合物的研究

利伐沙班相关专利的国外主要申请人为拜耳公司，也就是其相关核心专利还是主要掌握在原研公司中。拜耳公司在2000年（申请日，下同）申请保护了利伐沙班后，进行了外围专利申请，并在2002年后开展专利网的布局，并且在2007-2008年申请量达到顶峰，在2005-2008年期间，其专利申请包含了化合物的改造、组合物或制剂、制备方法、晶型，也就是全方面的包含了涉及利伐沙班的相关专利。这种申请策略也符合药物从研发到上市以及后续开发的一般规律。

利伐沙班组合物的专利申请主要是为了提高疗效，增加溶解性、生物利用度，这类申请包括下面2个方面：

2.1.利伐沙班与其他药物联用

2003年，在WO03000256A1中首次公开了利伐沙班与氯吡格雷联合用药，两者具有协同作用，能够明显改善抗血栓形成的治疗。随后，在专利WO2007039134A1中以利伐沙班和抗心率不齐药的组合，用于防治血栓栓塞疾病和/或并发症。而利伐沙班与乙酰基水杨酸和ADP受体拮抗剂（氯吡格雷）三者的联合用药（WO2008052671 A2），其具有协同作用，显示高度显著的血栓重量减少，能够显著改善抗血栓形成的治疗。而在此之后，并未深入的研究利伐沙班与其他药物的联合用药，而是在2014年提供一种新的苯并噁唑类化合物与利伐沙班的组合产品，用于治疗血栓栓塞等疾病（WO2014195231A1）。

2.2.药物制剂或剂型

利伐沙班作为口服的Xa抑制剂，为了提高其溶解度和生物利用度，在专利中常采用改进药物剂型的方式。在2006年，拜耳先后提出了亲水形式的利伐沙班的口服的固体组合物，以改善利伐沙班的水溶性和稳定性，提高其口服生物利用率（WO2005060940A2），以及可口腔给药的含利伐沙班的具有改进释放性的固态给药组合物，这种制剂可以降低服用频率、调节活性成分释放性而使血药浓度恒定、副作用减小（WO2006072367A1）。在2007年提出一种能够口服的包含无定形和/或热力学亚稳定的结晶变体形式的利伐沙班的固体药物剂型，其能够快速释放，而且还提高了活性成分的溶解度（WO2007039122A2）。而固体可口服的药物剂型一直是研究的重点，其还在2014年提出包含利伐沙班的固体可口服的药物剂型，使部分量的利伐沙班快速释放和部分量以受控的（改良的、滞后的、延迟的）方式释放（WO2014005934A1）。

原研公司申请的这类组合物专利主要是将利伐沙班与其他药物进行联用，或针对原研药物的性质缺陷研究药物制剂，进而更好的对原研药物进行进一步的开发利用。与原研公司相比，国内主要是将利伐沙班制备成不同的剂型，如利伐沙班口服微球制剂（CN103550166A）、利伐沙班片剂（CN104055743A、CN104173313A）等，也主要解决利伐沙班溶出度、生物利用度等问题。虽然国内的研究比较单一，但这也不失为一条快速而经济的研发途径与申请策略。

3、结语

原研公司关于利伐沙班的组合物专利即将到期，这对于觊觎利伐沙班巨大市场的国内外企业来说都是一重大机遇，在此之后势必会有大量仿制药跟进申报上市，国内企业在进行利伐沙班制药的后续专利的开发中，同样要注意绕开原研公司对于利伐沙班仍然握有晶型、化合物共晶专利等核心专利，并可以根据自身对利伐沙班的研发适时挖掘出更加稳定的晶型，或高生物利用度的利伐沙班制剂，并尽早申请专利保护，以开发出具有自主知识产权并又能绕开原研公司已有有效专利保护的产品。

参考文献：

[1]、Xa因子抑制剂的研究进展，陈鑫，等，中国药科大学学报，第24卷第2期，第104-111页，2010年。

[1]、Xa因子抑制剂的研究进展，江凯，等，中国新药杂志，第21卷第20期，第2380-2387页，2012年.

作者简介：

王丽（1987-），女，硕士研究生，研究方向：药物制剂。