上海金山地区利伐沙班出凝血异常药物不良反应/事件临床分析

王敏，杨雪光，徐蓉，王欢良，何兴美，刘茜

1.上海市金山区亭林医院药剂科，上海 201500；2.上海市金山区朱泾镇卫生服务中心药剂科，上海 201500；3.上海市金山区金卫镇卫生服务中心药剂科，上海 201500；4.上海市金山区亭林镇卫生服务中心药剂科，上海 201500；5.上海市金山区漕泾镇卫生服务中心药剂科，上海 201500；6.上海市金山区市场监督管理局药品化妆品安全监管科，上海 201500

利伐沙班是一种新型的口服抗凝药，可以直接抑制Xa因子发挥抗凝活性，该药剂具有高生物利用有效率且量效关系稳定，所展现的抗凝效果清晰可预测，加之其无需监测抗凝活性便能够可逆地阻止凝血酶原转化为凝血酶，有效防止凝血纤维蛋白的形成[1]。目前该药剂已取得全球130 多个国家的获批上市，于2009 年在中国获批上市后被广泛应用于预防关节置换术后血栓、房颤卒中和治疗深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)等治疗当中。利伐沙班与华法林相比优势在于起效更为迅速且无需频繁监测国际标准化比值、治疗过程中不受食物影响、不易与其他药物产生相互作用等，故而该药剂上市后使用量呈逐年上升趋势[2]。药剂上市前会进行系列疗效及安全性评估研究，但受用药疗程及观察时间短、样本对象小等因素的影响会导致难以发现部分迟发的、罕见的药物不良反应/事件(ADR/E)。随着利伐沙班的广泛应用其ADR/E关注程度日益增加，临床用药后发现与上市前研究相比，因患者个体差异、药物联合使用、用药后监测密度及患者对于出血风险认知程度的不同会导致出血风险更高[3]。本文通过分析上海金山地区利伐沙班出凝血异常ADR/E，为提高临床用药的合理性、安全性提供相关依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾性分析2009 年7 月至2021年12月上海金山地区上报的63 例利伐沙班出凝血异常ADR/E的报告资料。

1.2 研究方法 统计分析63 例患者的年龄、性别、利伐沙班出凝血异常ADR/E的发生时间、部位、严重程度及治疗转归等临床资料。

2 结果

2.1 利伐沙班出凝血异常ADR/E 患者的一般资料 63例利伐沙班出凝血异常ADR/E患者中，女性占36.51% (23/63)，男性占63.49% (40/63)；年龄均介于26～94 岁，平均(71.53±6.12)岁，其中60 岁及以上占77.78%(49/63)，见表1。原发病中，关节置换术后9例、深静脉血栓11例、房颤卒中33例、外周动脉疾病6例、肺栓塞4例。

表1 63例利伐沙班出凝血异常ADR/E患者的性别和年龄分布(例)Table 1 Gender and age distribution of 63 ADR/E patients with abnormal coagulation with rivaroxaban(n)

2.2 利伐沙班出凝血异常ADR/E的发生时间 用药后30 d 内利伐沙班出凝血异常ADR/E 的发生率为79.37%(50/63)，其中用药后0～7 d 内利伐沙班出凝血异常ADR/E的发生率最高，为53.97%(34/63)，见表2。

表2 利伐沙班出凝血异常ADR/E的发生时间Table 2 The occurrence time of abnormal ADR/E of coagulation of rivaroxaban

2.3 利伐沙班出凝血异常ADR/E 的发生部位及严重程度 利伐沙班出凝血异常ADR/E 的发生部位主要集中在胃肠道出血(44.44%，28/63)和脑出血(25.40%，16/63)；常见不良事件评价标准(CTCAE)Version 5.0分级结果显示：3级及以上的利伐沙班出凝血异常ADR/E 占38.10%(24/63)，其中胃肠道出血占75.00%(18/24)，见表3。

表3 利伐沙班出凝血异常ADR/E的发生部位及严重程度(例)Table 3 The location of abnormal ADR/E of coagulation of rivaroxaban(n)

2.4 利伐沙班出凝血异常ADR/E 患者的治疗转归情况 临床采用常规治疗方案者占50.79%(32/63)，治疗后恢复者占84.13%(53/63)，见表4。

表4 63例利伐沙班出凝血异常ADR/E患者的治疗转归情况(例)Table 4 Treatment outcomes of 63 patients with ADR/E of abnormal coagulation of rivaroxaban(n)

3 讨论

利伐沙班因抗凝效果明显，加之其为口服药剂携带方便，故而上市后被患者广泛使用，但用药后出现的出凝血异常ADR/E 等安全性问题受到社会的广泛关注[4]。笔者分析原因后认为在服药后患者未出现明显出血倾向，故而未能引起医患双方及时关注与重视，患者日常服用药剂后，院方并未进行常规监测与随访，导致患者出现凝血异常时未能及时处理；此外，服用该药的群体多为处于病理状态的老年患者，且门诊患者居多，给院方监管随访造成一定压力，容易出现失访情况[5-6]。本次研究与金山区不良反应监测中心及社区卫生服务中心合作，大大减少了患者失访情况，使患者用药监护工作得以更好地开展。

本研究结果显示，63 例利伐沙班出凝血异常ADR/E 患者中，女性占36.51%，男性占63.49%，其中60岁及以上占77.78%，说明高龄患者是利伐沙班出凝血异常ADR/E的高危人群，临床需格外加强对高龄患者利伐沙班用药的持续监测，并加强对其家属有关利伐沙班出凝血异常ADR/E的宣传教育。分析认为，在房颤卒中、深静脉血栓等常见的老年疾病中，抗凝是主要的治疗措施，因此服用利伐沙班的多为老年患者；与年轻患者相比，老年患者基础疾病较多，发生肝肾功能不全的风险更高，加之老年患者肌酐清除率和肾脏清除率较低，用药期间食量减少致使药物代谢减慢并蓄积于体内，进而导致血浆中利伐沙班浓度高于年轻患者，利伐沙班的药效学作用增强[7-9]。老年患者服用利伐沙班若未能及时发现出凝血异常ADR/E，则有可能导致不可预测和控制出血情况的发生，患者病情加重进而危及生命安全。针对这一情况需对服用抗凝药剂的老年患者及家属加强药品安全管理并进行用药指导，根据其个体身体状态、肾功能情况及出血风险制定用药剂量，患者服药后定期入院进行复诊，若必要时可进行肝肾功能和凝血功能检测，确保患者用药安全状态[10]。

本研究结果显示，用药后30 d 内利伐沙班出凝血异常ADR/E 的发生率为79.37%，其中用药后0～7 d 内利伐沙班出凝血异常ADR/E 的发生率最高，为53.97%，由此可见，临床需加强对患者利伐沙班用药的持续监测，尤其是患者用药早期，有利于及时发现出凝血异常ADR/E 并进行针对性处理。本研究结果显示，利伐沙班出凝血异常ADR/E的发生部位主要集中在胃肠道出血和脑出血；CTCAE Version 5.0分级结果显示：3 级及以上的利伐沙班出凝血异常ADR/E 占38.10%，其中胃肠道出血占75.00%，说明胃肠道出血是利伐沙班出凝血异常ADR/E 中较为常见且严重程度较高的风险。原因在于患者服用利伐沙班后由于肠胃道吸收不全对黏膜产生作用，进而导致肠胃道出血，临床需对用药患者进行密切监测，并指导患者及其家属识别机体各部位出现出凝血异常ADR/E 的相关症状，尤其是胃功能出血；同时，利伐沙班使用说用书中应当添加胃肠道出血风险的严重性及监测要求，有效提醒临床及自我监测，进而降低因认识不足、不够重视造成的风险[11-12]。

本研究结果显示，针对出现利伐沙班出凝血异常ADR/E 的患者，临床采用常规治疗方案者占50.79%，治疗后恢复者占84.13%，说明常规治疗方案可以有效治疗利伐沙班用药患者出现的出凝血异常ADR/E，临床和患者家属应密切监测、准确识别患者出现出凝血异常ADR/E的相关症状，一旦发现需及时进行针对性治疗，更好地促进预后恢复。另外研究发现，恶性肿瘤、合用其他抗凝药物、严重肾衰竭等出血风险较高的因素都会显著增加利伐沙班出凝血异常ADR/E 的发生概率，禁忌证把控不严会严重影响患者用药安全，故而临床使用利伐沙班应当严格把控禁忌证用药，如无必要情况则应当减少抗血小板药、非甾体类抗炎药等对肠胃刺激大的药物及头孢哌酮钠舒巴坦钠等可影响凝血功能的抗生素与利伐沙班的联用，若确需进行药品联用，则必须加强出凝血异常ADR/E的监测[13-15]。

综上所述，临床需高度重视利伐沙班出凝血异常ADR/E，给患者用药过程中加强持续监测，尤其是对高龄患者；加强对患者及其家属有关利伐沙班出凝血异常ADR/E 的宣传教育，使其了解、识别机体各部位出现出凝血异常ADR/E的相关症状，特别是胃肠道出血和脑出血；一旦发生利伐沙班出凝血异常ADR/E，临床需及时对患者进行针对性治疗，最大程度地促进患者预后恢复。