利伐沙班在血栓性疾病中的应用分析

王丽满 黄旭慧

抗凝治疗可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通，一直是临床防治血栓栓塞性疾病的重要手段。近年来，新型口服抗凝药在血栓性疾病中的使用越来越广泛，如利伐沙班临床上主要用于非瓣膜性房颤患者以及静脉血栓栓塞症的预防[1-2]；该药通过高度选择性和竞争性抑制Xa因子的活性位点，阻断凝血酶生成的爆发而抑制血栓形成。与传统抗凝药相比，利伐沙班抗凝疗效相当或更优，出血不良反应较少[3-4]，具有可定量服用、受食物与药物影响小、无需常规抗凝监测等优点，使其受到越来越多的关注。本研究通过回顾性调查住院患者病例，对利伐沙班的使用情况进行药学监测和分析，有助于确保患者临床用药安全和有效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

通过医院合理用药管理系统，回顾性调取某院2016年1月—2018年12月所有住院患者中使用利伐沙班的病例，对病例进行统计分析。

1.2 研究方法

按照统一设计的表格逐项填写相关资料，包括：（1）患者年龄、性别、临床诊断、合并症、手术名称、出入院时间；（2）用法用量、不良反应、桥接抗凝药的使用情况；（3）非瓣膜性房颤患者的卒中及出血风险评分（CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分）。

2 结果

2.1 患者基本情况

据统计，2016年1月—2018年12月，该院共计10个临床科室使用利伐沙班，用药患者主要分布在心血管内科、骨科及神经内科，使用人次288例，其中男性多于女性；年龄20～97岁，平均（71.0±12.0）岁，其中年龄≥65岁占72.57%（209/288）；患者平均住院天数（10.8±5.1）天。2016—2018年，该院使用利伐沙班的住院患者人数逐年增多，分别为30、83和175例。

对各单病种的用药情况进行统计，利伐沙班用于非瓣膜性房颤的用药人数最多，共145例（50.35%）；患者卒中风险CHA2DS2-VASc评分≥3分共123例，另有22例为CHA2DS2-VASc评分为2分的男性患者；而出血风险HAS-BLED评分≤2分共140例，另有5例HAS-BLED评分为3分，且该5例患者CHA2DS2-VASc评分为5～7分；房颤患者常合并高血压、糖尿病、心衰和冠心病等疾病。预防骨科大手术后静脉血栓形成的用药人数有121例（42.01%），居第二位。上述两种疾病是目前临床需接受利伐沙班治疗患者的主要临床诊断，约占92.71%，详见表1。

为了更深入了解骨科患者的手术类型分布，我们对患者的手术名称进行了分类统计，其中接受人工髋/膝关节置换术的患者数量最多，占骨科手术患者的82.64%（100/121），占所有使用利伐沙班患者的34.72%（100/288）。

2.2 利伐沙班使用情况分析

患者利伐沙班的用药剂量在5～30 mg/d，平均（9.43±3.20）mg/d，用药剂量为5、10、15、20和30 mg/d的患者分别为55、224、2、4和3例。288例患者中，167例（57.99%）长期使用利伐沙班抗凝治疗，另有121例（42.01%）患者为骨科大手术后短期使用利伐沙班预防静脉血栓形成。

利伐沙班在临床使用过程中，不良反应发生率较高的是累积各器官系统出血事件，而且呈剂量依赖性[5]，其中呼吸系统、消化系统出血概率较高。用药期间，患者发生利伐沙班相关性不良反应包括皮下瘀斑1例、鼻衄1例、咯血痰1例、血尿1例、粪便潜血阳性3例；另有1例患者出现恶心、呕吐。

2.3 桥接抗凝药的使用情况

大部分患者住院期间使用了其他抗凝药，一般为其他抗凝药桥接为利伐沙班，详见表2。137例首次使用利伐沙班的住院患者中，有6例是由华法林转换而来，有3例是由达比加群转换而来，109例由肝素类药物转换而来，19例直接使用利伐沙班抗凝治疗。30例患者本次入院前已服用利伐沙班，其中有9例本次入院后暂时先替换为肝素类药物，出院后换回利伐沙班继续抗凝。术后短期应用的患者中，84例术后先使用肝素类药物抗凝，然后转换为利伐沙班；37例术后直接应用利伐沙班预防静脉血栓形成。

表1 接受利伐沙班治疗患者的疾病分析

表2 桥接抗凝药的使用情况（例）

3 讨论

本次调查中，使用利伐沙班的患者平均年龄为（71.0±12.0）岁，其中≥65岁的老年患者占72.57%（209/288）。而老年患者发生血栓和出血的风险都较高，尤其是高龄患者，同时老年人本身各器官功能减退，往往同时服用多种药物，使用传统抗凝药时药物不良反应发生率增加，在抗凝药选择上更需权衡获益及风险。利伐沙班是首个上市的口服直接Xa因子抑制剂，药物相互作用少，无需常规监测凝血指标，在老年患者的抗凝治疗中更具有优势。该院2016—2018年使用利伐沙班的患者数量呈逐年上升趋势，也证实了利伐沙班的临床应用越来越广泛。

房颤是最常见的心律失常之一，血栓栓塞并发症是房颤致残和致死的重要原因，故抗凝治疗非常重要。房颤患者需要根据CHA2DS2-VASc评分进行抗凝治疗，对于CHA2DS2-VASc评分≥2分，利伐沙班可代替华法林用于非瓣膜性房颤患者预防卒中及全身性栓塞。该院使用利伐沙班抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者占50.35%（145/288），是利伐沙班主要的应用人群，用药患者的CHA2DS2-VASc评分均为高血栓风险，而患者HAS-BLED评分提示绝大部分为出血低风险。回顾性分析病例，发现利伐沙班用于老年非瓣膜性房颤患者的用药剂量较说明书推荐的用量小。目前无高龄老年患者抗凝治疗效果的大型临床试验，也没有指南或专家共识明确老年人群使用利伐沙班的剂量标准。有多篇研究报道[6-11]，小剂量利伐沙班（10 mg/d）预防老年非瓣膜性房颤患者脑卒中或栓塞效果明显，与华法林相当，不增加不良反应发生率，依从性好，可能更适合高龄患者，但需要更多临床研究证据支持。

研究过程中发现利伐沙班长期用药患者中，有6例在住院期间将抗凝药由华法林转换为利伐沙班，另有109例由肝素类药物转换而来。华法林的服药剂量个体差异大、药物相互作用多等，同时需长期监测INR，降低了治疗的依从性；而肝素类药物需注射给药、不能长期使用等使其临床应用受到限制。利伐沙班给药方便，相互作用少，安全性较高，抗凝优势更为明显。

尽管利伐沙班相对安全，无须常规监测凝血功能，但出血仍然是主要的并发症，本次调查中，观察到患者用药后出现了呼吸系统及消化系统出血。对于患者院外长期口服利伐沙班抗凝治疗时，药师尤其要提醒患者及家属，如果出现牙龈出血、鼻衄、皮下於斑、血尿、粪便变黑等情况，应及时停药就医。在临床实践中，可能会遇到患者在应用利伐沙班过程中发生大出血，或因意外、外伤等需要急诊手术处理；对这类患者而言，使用特异性逆转剂迅速恢复止血功能非常关键。Andexanet alfa 是一种重组对抗Xa因子抑制剂的拮抗剂，主要针对使用Xa因子抑制剂后发生严重出血事件或需要紧急手术患者[12]。药师面对患者时，既要关注利伐沙班的疗效也要注重药品不良反应的监测，为临床实践提供依据。