1例长期服用华法林患者围术期抗凝策略并文献复习

张强　潘一滨　叶孙送

[摘要] 临床过程中遇到1例特殊患者，为心脏瓣膜置换术后，需要长期服用华法林抗凝，同时患有缺铁性贫血及高血压病。入院后，拟行手术治疗，为完善治疗，请临床药师及内科医师参与制订围术期抗凝策略及内科疾病治疗计划。患者手术顺利，术中无明显出血，术后无血栓栓塞及明显出血情况发生，血压平稳。术后1周内患者顺利出院，随访至术后9个月，患者病情稳定，未出现出血症状。因病例特殊，故予以分享，同时就临床医师较为关注的抗凝问题进行重点文献回顾分析及讨论。

[关键词] 华法林；围术期；桥接；肝素；抗凝药；便血；混合痔

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（c）-0167-03

[Abstract] Clinical pharmacists and clinicians help to analyze and develop practical strategy for 1 case of patient with iron deficiency anemia and high blood pressure， and with long-term oral taking history of Warfarin after heart valve replacement surgery. During the process of operation， no obvious bleeding happened， no thromboembolism and bleeding occured， and high blood pressure is stable after operation. Patient has discharged within a week， followed up to 9 months， the patient is in stable condition and has no hemorrhage symptom. According to review of the literatures， the choice of Warfarin in perioperative period is analyzed.

[Key words] Warfarin； Perioperative period； Bridge； Heparin； Anticoagulant； Hematochezia； Mixed hemorrhoids

风湿性心脏病在心脏部位最主要的病理变化之一是心脏瓣膜疾病（cardiac valve disease，CVD），心脏瓣膜关闭不全或狭窄，引起不同的症状，如呼吸困难、咳嗽、咳血、声音沙哑、吞咽困难、水肿、右心衰竭、心绞痛，甚至晕厥等，不同程度影响着患者的生活和工作，对于症状严重的患者，临床上常采用心脏瓣膜置换术（heart valve replacement surgery，HVRS）来解决这一问题[1-2]。近几年来，随着疾病谱、死亡谱的改变和医学技术的不断发展，HVRS患者越来越多。HVRS是由生物工程制作的人工生物瓣膜或用合成材料制成的人工机械瓣膜替换病变瓣膜的手术。生物瓣膜因良好的血流动力学特性而血栓发生率低，但使用寿命短，很多患者面临二次手术的选择。机械瓣因较高的耐力及持久性等特点，临床应用广泛，但是患者需要长期服用抗凝药物，若抗凝药物应用不合理，有发血栓栓塞和出血的可能性，甚至造成严重后果，影响患者的工作和生活质量[3]。多数内科医师在抗凝药物应用方面比外科医师具有明显优势，而国内经验逐渐丰富的临床药师也在发挥着越来越重要的作用。因此，临床药师参与指导临床用药，内科医师与外科医师联合协作，能够很大程度上弥补相互之间的不足之处，保证患者及医疗安全。笔者拟介绍临床药师及内科医师参与1例HVRS术后长期服用华法林的患者围术期抗凝策略制订，并对相关文献进行回顾分析。

1 病例资料

患者，女，47岁。因“反复便血4月，加重2周”于2016年4月26日收入上海中医药大学附属龙华医院（以下简称“我院”）肛肠科治疗。患者2004年于南京某三甲医院内科诊断为风湿性心脏瓣膜病，同年在该院行主动脉瓣及二尖瓣瓣膜置换术治疗。术后内科医师予以长期服用华法林抗凝治疗，并定期监测国际标准化比率（international normalized ratio，INR）。因病情稳定，患者目前隔天服用华法林1粒（2.5 mg），门诊定期随访，监测INR。患者4个月前无明显诱因下出现大便便血，便血颜色鲜红，早期为手纸染血，无明显肛门疼痛。平素大便每日1次，質软成形，无明显大便困难，大便无黏液脓血，便后无肛门块物脱出，无明显潮热盗汗，无明显腹胀腹痛等。曾至南京另一三甲医院肛肠科门诊就诊，诊断为“混合痔，便血”。因患者长期服用华法林抗凝，门诊医生担心术后出血而未行手术治疗，予以药物外用保守治疗（具体药物不详），症状未能明显改善。2周前，患者大便便血加重，以滴血为主，偶有喷射状出血，颜色淡红，每日大便后均有便血，伴有肛门坠胀不适，无明显肛门疼痛，无肛门块物脱出，自觉乏力明显，食欲较差，严重影响生活和工作。患者为寻求手术治疗，故来我院肛肠科门诊就诊，由门诊医生收入院治疗。患者患有高血压病5年余，血压最高170/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用卡托普利（每天1粒）治疗，血压稳定。入院肛肠科专科检查：（膀胱截石位）视诊：12-1点位肛缘皮赘增生；触诊：未触及明显异常；肛指检查：齿线上3、7、11点位及柔软包块，指套染血，色淡红，未触及硬质肿块；肛门镜检查：11点位齿线上直肠黏膜充血隆起明显，黏膜表面糜烂，渗血明显。入院检查，白细胞：5.47×109/L，中性粒细胞：64.0%，红细胞：3.84×1012/L，血红蛋白：66 g/L，血小板：297.47×109/L。其余相关检查均正常。入院诊断为：①混合痔；②便血；③心脏瓣膜置换术后；④缺铁性贫血；⑤高血压病3级，很高危。

2 病情分析及治疗过程

因患者病情需长期抗凝治疗，围术期也不例外，术后存在出血风险。为降低术后出血，需要调整抗凝药物，术后存在血栓形成风险。为保证医疗安全，采取措施如下：①减少手术创伤，降低术后出血风险，结合患者专科检查，采用消痔灵硬化注射治疗，治疗出血症状；②请临床药师和心脏科医师会诊，制订围术期抗凝方案。

根据会诊建议，结合患者病情，制订围术期抗凝及治疗方案如下：①每日监测血压情况，降低因高血压导致术后伤口血肿或出血的可能性；②针对患者贫血情况，予以手术治疗内痔，消除出血病因，同时予以服用琥珀酸亚铁，纠正贫血；③患者目前华法林服用方案为隔天1粒，4月25日已经服用1粒，4月26日以及手术当天停服华法林。

术前1 d（4月26日）相关检查：血浆抗凝血酶活性：107%，纤维蛋白降解产物：1.3 UG/mL，纤维蛋白原：2.4 g/L，凝血酶原时间：22.7 s，时间比率：2.02，标准化比率（INR）：1.92，活化部分凝血活酶：39.2 s，凝血酶时间：16.1 s。因患者INR≥1.5，考虑到华法林半衰期长，作用持久[4]，故术前未予以任何抗凝措施。4月27日在局麻下为患者行消痔灵内痔硬化注射术，术中采用消痔灵4步注射法，治疗11点位内痔，手术顺利。术后予以半流质饮食，延迟解大便时间，减少对伤口的刺激，患者术后12 h内观察伤口无明显出血，故予以低分子肝素0.4 mL临时皮下肌注进行“桥接”治疗[5]，预防血栓形成。术后第1天（4月28日），复查出凝血指标：血浆抗凝血酶活性：74%，纤维蛋白降解产物：1.5 UG/mL，纤维蛋白原：2.7 g/L，凝血酶原时间：19.5 s，时间比率：1.7，INR：1.73，活化部分凝血活酶：38 s，凝血酶时间：16.6 s。患者情况稳定，伤口损伤小且无明显出血，故予以华法林1.25 mg服用，每天1次，予以低分子肝素0.4 mL皮下肌注，连续肌注3 d。术后第2天（4月29日），复查出凝血指标：血浆抗凝血酶活性：69%，纤维蛋白降解产物：1.0 UG/mL，纤维蛋白原：2.6 g/L，凝血酶原时间：18.4 s，时间比率：1.6，INR：1.63，活化部分凝血活酶：41.1 s，凝血酶时间：16.9 s。华法林及低分子肝素用法同上。术后第2天（4月29日）解大便两次，均无明显出血，当天顺利出院。出院后每3个月随访1次，至今随访9个月余，患者排便正常，未再出现便血。

3 讨论

本文中报道的病例在临床中非个案，相信很多外科医生遇到过类似的情况[6]，也有过类似的疑惑：如何既能解决患者痛苦，又能防止术后出血和血栓形成？笔者查询了近5年围术期抗凝相关文献，现进行简单回顾：目前抗凝药物包括肝素、低分子肝素、华法林、利伐沙班、磺达肝癸钠、来匹卢定、阿加曲班等。虽然新型抗凝药物不断出现，并且多项实验研究证实其优越性，但是国内医生还是倾向于应用华法林等传统抗凝药物。其中，华法林因疗效稳定、可靠[7]是首选的抗凝药物[8]。华法林为维生素K拮抗剂，其通过抑制还原型二硫苏糖醇与氧化型二硫苏糖醇的相互转变，阻碍了依赖维生素K凝血因子对维生素K的利用，抑制了凝血酶原、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子Ⅹ的生理合成，引起凝血酶原时间延长而起到抗凝作用。华法林可口服，口服吸收率为100%，吸收后60～90 min后达到血药高峰，半衰期为36 h，与蛋白结合率高，药效稳定，故在临床上应用广泛，如HVRS术后抗凝[9]等。值得指出的是：如果临床要求迅速发挥作用又需长期保护低凝状态的患者，一般可以先用3～5 d肝素，同时并用口服华法林，停用肝素时，恰好华法林已经发挥抗凝作用，此時可完全改用口服华法林维持疗效[10]。临床观察到长期应用华法林有出血风险[11-12]，所以在患者应用华法林的过程中，需要定期规范监测INR[13]。有文献报道建议心脏机械瓣膜置换术后患者INR在值1.5～2.5区间内较为安全[14]，对于手术患者而言，INR≥2.0术中出血风险高，INR<1.5则相对安全[15]。如果该类患者亟需手术，但出血风险较高（INR值≥2.0），可暂时停用华法林而降低INR值，同时需要有合理的防范措施防止血栓形成，这时可应用肝素进行“桥接”[16]。临床上常应用较为安全的低分子肝素[17-19]“桥接”，低分子质量肝素皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为3～5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。临床用于预防术后血栓栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、末梢血管病变等，疗效肯定。有文章报道指出，尽管应用低分子肝素“桥接”抗凝治简便快捷，但在术后尽快恢复口服华法林，更为安全、适宜、有效[20]。

4 总结

临床药师在临床药物分析和安全用药中扮演着重要角色，内科医师在内科疾病的诊疗方面具有丰富经验。随着疾病谱、死亡谱的改变，慢性病成为威胁人们健康的主要原因。同时，随着医学的发展，在诊断和治疗复杂性、难治性疾病方面，多学科协作发挥着越来越重要的作用。本例患者为心脏瓣膜病置换术后，需要长期抗凝治疗，因口服抗凝药物，并发便血症状，症状加重，又造成贫血，影响生活和工作，故需要治疗。外院就诊时，医生因不能停服抗凝药物，考虑术后出血等并发症而未予以手术治疗，从某些方面，可见咨询内科医师的重要性。患者入住我院肛肠科后，科室根据患者病情，拟行内痔硬化注射术治疗，同时请临床药师和内科医师会诊，结合患者病情，提供合理建议，制订较为完善的围术期治疗策略，既解决了患者痛苦，又保证了医疗安全，同时也体现了临床个体化治疗的医学思维[21]。

[参考文献]

[1] 张登沈，梁贵友，刘达兴，等.心脏瓣膜置换术后早期死亡原因及相关因素分析[J].临床心血管病杂志，2015，31（8）：874-878.

[2] 胡海红，高薇薇.心脏瓣膜置换患者术后华法林抗凝治疗的护理[J].心脑血管病防治，2015，15（4）：350-351.

[3] 吴西枝，姜丽萍，张林.华法林心脏瓣膜术后抗凝的依从性研究[J].中国临床药理学杂志，2015，31（9）：696-698.

[4] Harter K，Levine M，Henderson SO. Anticoagulation drug therapy：a review [J]. West J Emerg Med，2015，16（1）：11-17.

[5] 李晓端，宋红艳.1例长期服用华法林患者围手术期的抗凝策[J].中国药师，2014，17（11）：1919-1921.

[6] Wysokinski WE，McBane RD，Daniels PR，et al. Periprocedural anticoagulation management of patients with nonvalvular atrial fibrillation [J]. Mayo Clin Proc，2008，83（6）：639-645.

[7] Almeida L，Falc？觔o A，Vazdasilva M，et al. Effect of nebicapone on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects [J]. Eur J Clin Pharmacol，2008， 64（10）：961-966.

[8] 王吉云.从《2016年欧洲房颤管理指南》看心房颤动脑卒中预防中的临床问题.中国全科医学，2017，20（2）：123-126.

[9] 张小飞，肖亦敏，程云阁，等.心脏机械瓣膜置换术后华法林低强度抗凝治疗的临床分析[J].中国胸心血管外科临床杂志，2014，21（2）：270-271.

[10] 辛世杰，李璇.期抗凝药物的分类与合理应用[J].中国实用外科杂志，2011，31（12）：1138-1140.

[11] Hull R，Hirsh J，Jay R，et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis [J]. N Engl J Med，1982，307（27）：1676-1681.

[12] 赵星宇，李冬松，刘建国.心脏瓣膜置换术后华法令抗凝致膝关节腔内出血一例报道[J].中华关节外科杂志：电子版，2015，9（3）：423-424.

[13] Seto AC，Kenyon K，Wittkowsky AK. Discrepancies in identification of major bleeding events in patients taking warfarin [J]. J Thromb Thrombolysis，2008，28（1）：1098-1103.

[14] 伍建国，戴明，唐铠，等.心脏瓣膜置换术后华法林抗凝治疗效果研究[J].中国临床研究，2015，28（11）：1450-1452.

[15] Kearon C，Akl EA，Anthony J，et al. Antithrombotic therapy for VTE disease：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [J]. Chest，2012，141（Supplement）：e419S-e494S.

[16] 中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.

[17] Montalescot G，Polle V，Collet JP，et al. Low molecular weight heparin after mechanical heart valve replacement [J]. Circulation，2000，101（10）：1083-1086.

[18] 李剑.关节置换院前持续抗栓患者围手术期抗凝策略分析[J].现代诊断与治疗，2014，25（20）：4766-4767.

[19] 符伟国，王利新.围手术期静脉血栓栓塞疾病诊治争议与共识[J].中国实用外科杂志，2015，35（1）：66-71.

[20] 綦小蓉，边策，李黎，等.心脏瓣膜置换术后妊娠妇女围手术期的抗凝管理[J].现代妇产科进展，2015，24（8）：565-568.

[21] 邓昂，唐崑，孔旭东，等.1例肺栓塞患者围手术期抗凝药物治疗分析及干預[J].临床药物治疗杂志，2015，13（1）：65-69.

（收稿日期：2017-01-20 本文编辑：程 铭）