手术后肠梗阻药物治疗的研究进展

牛艺璇，王亮，徐浩宇，齐鑫，折占飞，苏伊新，肖斌

(内蒙古自治区鄂尔多斯市中心医院1.药剂科临床药学实验室；2.普通外科，鄂尔多斯 017000)

手术后肠梗阻(postoperative ileus，POI)是指手术后胃肠道规律性运动暂时停止，阻碍肠道内容物转运，临床以不能耐受固体食物、延迟排气排便、腹痛、腹胀、恶心、呕吐等为主要表现。POI是手术后常见疾病，不仅发生于腹部手术后，在其他手术后也有发生，如剖宫产手术、妇科手术(经腹的子宫次全切除术和子宫肌瘤切除术等)、泌尿科手术及心胸外科手术，其中，腹部手术后POI的平均发生率最高，为10%～30%[1]。POI不仅会延长患者的住院时间，增加患者的住院费用，而且影响患者手术后恢复，增加手术后肺部并发症的发生风险，严重者甚至引起脓毒血症。笔者主要综述POI的药物治疗现状及研究进展，并讨论POI的影响因素、发生机制及现阶段的预防措施。

1 POI的影响因素

POI虽很难预测，但大量的临床实践发现多个危险因素，分别通过不同作用机制导致POI，见表1。

表1 POI危险因素及可能的机制

Tab.1RiskfactorsandthepossiblemechanismofPOI

危险因素可能机制年龄增长对手术损伤的恢复能力减弱。男性对手术的炎症反应性增高。痛阈较 高,导致儿茶酚胺释放增多。术前低白蛋白增加肠道水肿,增加肠道的牵拉。阿片类药物的使用激动μ受体,减慢肠道蠕动。腹部手术史需要性粘连松解术,增加对肠道的直 接操作。手术时间较长可能增加对肠道接触操作及增加阿片 类药物的使用。手术中失血较多,需补液增加晶体溶液的应用,增加肠道水肿 风险。手术中需吻合使腹部肌肉屏障及肠道切口水肿。急诊手术增加炎症反应及儿茶酚胺的释放,引 起继发性的POI。

2 POI病理过程

POI的病理过程复杂，受神经、炎性递质、胃肠激素、液体及电解质和药物等诸多因素调节。其中神经调节、炎症反应、激素变化及药物因素在POI的发病过程中起主要作用(图1)。

麻醉及手术侵入性操作可激活分布于肠神经系统和交感神经的β肾上腺素能受体，使得胶质细胞失活，进而导致肠黏膜屏障失衡。此外，麻醉及手术侵入性操作还可激活肠肌层黏膜的α2肾上腺素能受体，该受体通过促进诱导型一氧化氮(NO)合酶mRNA(iNOS mRNA )的合成，增加NO的释放，进一步激活环氧化酶-2(COX-2)，导致肠壁炎性浸润[2-3]。

手术操作后3～4 h，肠壁大量的炎症细胞，如单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞浸润，并释放各种炎性递质，导致肠道上皮屏障通透性增加，促进肠道菌群移位，使POI加重。炎性递质不仅诱导肠道充血、水肿、渗出甚至引起粘连等炎症反应，还可调节胃肠激素，如VIP、SP、MOT、胃泌素( gastrin，GAS)等胃肠激素的分泌，影响胃肠动力。

药物也是诱导POI发生的主要因素，SENAGORE等[4]研究发现，手术中吸入麻醉药，可抑制肠道蠕动，且手术后应用阿片类镇痛药，激活胃肠道上的μ受体，抑制肠道蠕动，可明显增加POI的发生率。

3 手术后肠梗阻的治疗现状

3.1减少POI发生的措施 为减少POI 的发生，研究者探索了各种预防措施(表2)，其中腹腔镜手术、硬膜外麻醉、硬膜外镇痛、早期进食已被大量研究证明可显著缩短POI持续时间及住院时间[5-7]，但15%行腹腔镜手术或硬膜外麻醉的患者仍出现POI[8]。而咀嚼口香糖虽已证实可改善消化道的功能[9]，但局限于样本量太小。

3.2POI的治疗药物 临床研究及Meta分析发现[2]，莫沙必利、甲基纳曲酮、新斯的明及利多卡因的临床作用还存在争议，需要大样本RCT研究进一步证实。非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可减少手术后炎症反应，理论上应有效，但由于非选择性COX-2拮抗药可能增加吻合口瘘的风险，因此，高选择性COX-2拮抗药值得深入研究。目前仅有爱维莫潘被美国食品药品管理局(FDA)批准用于POI的治疗[2，14-15]。

爱维莫潘是特异性外周μ受体拮抗药，难以透过血-脑屏障，不影响阿片类药物的镇痛作用，且安全性较高，不良反应以恶心、呕吐、低血压最常见。在美国，只有经“爱维莫潘应用支持及教育计划”注册并符合其要求的医院才可获准处方爱维莫潘，且仅限住院患者短期使用[16-17]。国内暂未批准爱维莫潘进入市场。见表3。

3.3中药治疗POI的现状 中医将POI归属为“肠痹”，认为手术后气血瘀滞、结于肠腑，腑气运行不畅，导致腑气不通，引起手术后诸多不适。因此，中医对POI的治疗以机体六腑通畅为原则，常用中药包括攻下通腑(复方大承气汤和矢气汤等)、益气通腑(益气通腑汤)、补气行气(四磨汤和厚朴排气合剂等)等均报道对手术后胃肠功能的恢复有帮助[19-21]。YOSHIKAWA等[22]研究发现，大建中汤通过烟碱乙酰胆碱受体起到抗炎作用，从而减少POI的发生。临床研究表明[23]，大建中汤可加速胃切除及结直肠手术后肠道运动功能的恢复。目前正在进行胰十二指肠切除手术后肠道运动功能恢复的临床研究[24]。

TNF-α：肿瘤坏死因子-α；VIP：血管加压肠肽；SP：P物质；MOT：胃动素。

表2 减少POI发生的措施

表3 POI的药物治疗

综上所述，POI的药物治疗，国内尚无有效药物，尽管爱维莫潘已被FDA批准应用，但仍有很多问题未解决，例如腹腔镜手术后应用爱维莫潘的有效性未得到验证；应用爱维莫潘治疗花费较大，无法推广使用；爱维莫潘最多连续服用15次。因此，药物治疗仍是POI研究的聚焦点。

3.4POI治疗药物的研究方向 为减少POI的发生及持续时间，国内外开展大量的药物研究，发现如下有前景的研究方向。

3.4.1α7烟碱乙酰胆碱受体(α7 nAchR) 该受体分布于全身各个重要器官的迷走神经，释放乙酰胆碱作用于多种细胞，抑制促炎症因子的释放，从而起到抗炎作用。近年研究表明，α7 nAchR在胆碱能抗炎通路中处于核心地位[25]。尼古丁为α7 nAchR常见激动药，在健康受试者的研究中发现[26]，尼古丁可通过松弛降结肠，从而加速结肠运动，另外，尼古丁还可抑制腹膜巨噬细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP-2)及白细胞介素-6(IL-6)[27]。但尼古丁非选择性作用于α7 nAchR，还激动其他烟碱受体亚型，因此副作用大，耐受性也存在个体差异。

GST-21是一种人工合成的α7 nAchR选择性激动药，在动物胰腺炎模型及败血症模型，均发现其能显著降低全身炎症反应[28]。与GTS-21类似的α7 nAchR特异性激动药还有CAP55、ARR17779、4OHGTS等，体外研究显示这些化合物均显著降低炎症因子的表达[25]。

3.4.2高选择性外周μ受体拮抗药 阿片类药物通过中枢和外周两种途径产生作用，而其带来的便秘、胃肠功能紊乱等不良反应与位于肠壁环形肌的μ受体有关。多年来，人们试图合成出只作用于外周的阿片受体拮抗药，能选择性作用于外周受体而不影响阿片类激动药的中枢镇痛作用[15]。目前已上市的外周阿片受体拮抗药有甲基纳曲酮和爱维莫潘。

3.4.3胃饥饿素受体激动药 胃饥饿素受体位于迷走传入神经，主要是通过增加迷走神经传入及直接激动肠神经系统促进胃和小肠的运动，且在POI动物研究中证实[29-30]，胃饥饿素或胃饥饿素受体激动药(TZP-101、TZP-102、AZP-531等)可促进消化道运动功能的恢复。且TZP-101已进入临床研究阶段[31]。因此，胃饥饿素受体激动药可作为治疗POI的研究方向。

3.4.4肥大细胞稳定药 肥大细胞的激活导致的炎症反应在POI的发病过程中起着重要作用，因此，肥大细胞稳定药可能有治疗POI作用。研究显示[32]酮替芬及硫蒽唑两种肥大细胞稳定药，在动物POI模型中可减少炎症反应，缩短疾病的持续时间。而且一项入组60例腹部手术患者的RCT研究发现[33]，酮替芬明显改善手术后患者肠道排空，但是对结肠的功能无明显改善。有研究指出[34]需增加该类药物对肥大细胞脱颗粒过程中关键的酪氨酸激酶——酪氨酸蛋白激酶Sky的抑制作用。POI动物模型显示[35]，术前口服Sky抑制药(1 mg·kg-1)可明显改善手术后POI的恢复。因此，肥大细胞稳定药特别是Sky抑制药治疗POI非常有前景。

3.4.55-HT4受体激动药 5-HT4受体位于胆碱能神经元及运动神经元末端，通过增加副交感神经末端释放乙酰胆碱增加上、下消化道的运动。5-HT4受体激动药包括西沙必利、莫沙必利及普鲁卡必利。莫沙必利和另一个5-HT4激动药(CJ-033，466)的临床前研究发现，在大鼠POI模型中，二者均可通过激活肠基层的胆碱能神经元及抑制固有肌层巨噬细胞的活性，减少手术后的炎症反应[36]。普鲁卡必利是高选择性、高亲和性的5-HT4激动药，主要应用于治疗慢性原发性便秘，其对POI的研究已进入Ⅲ期临床试验[37]。且近期研究发现[38]，YH12852(高选择性5-HT4受体激动药)对豚鼠POI模型可明显改善上消化道和下消化道的胃肠道运动。因此，高选择性5-HT4受体激动药对治疗POI可能非常具有价值。

4 结束语

POI是手术后普遍发生的复杂病症，影响患者手术后恢复，虽有多项措施已证实可明显减少POI的发生频率及持续时间，而且多数措施已列入快速康复项目中，但仍不能避免POI发生。因此，POI治疗药物仍是国内外研究的焦点，但目前POI研究最大的困难是缺乏统一的考察节点，使所得资料缺乏可比性，另外大多数研究旨在阻止POI的发生而不是研究其治疗方法。因此，对POI治疗药物的研究仍有很大发展空间。