阿片类药物的围术期应用：当前的关注和争议

陶坤明 袁红斌

自19世纪20年代默克公司开始提取吗啡以来，阿片类药物被广泛应用于围术期，其在全身麻醉镇痛、局部麻醉辅助镇痛和术后急性疼痛的治疗中占有主导地位[1]。阿片类药物有较好的镇痛效果，但也存在明显的不良反应，可能会延迟患者术后苏醒和影响其恢复正常活动的能力。此外，近年来欧美国家阿片类药物的滥用已经产生了社会危机，阿片类药物用于围术期镇痛的主导地位开始受到临床医师的质疑[2]。本文就目前围术期使用阿片类药物存在的争议和关注点展开讨论，并提出安全、合理使用药物的建议。

1 术前阿片类药物的应用

术前预防性镇痛应避免使用长效或控释阿片类药物。术前阿片类药物的使用、误用或滥用是术后并发症发生率和死亡率增高的高危因素[3]，可造成住院时间延长，30 d再入院率升高和医疗费用增加等[4]。研究[5]表明，术前阿片类药物的使用是术后持续疼痛的强相关因素。反之，术前停用阿片类药物可缓解术后疼痛和改善其他相关结果[5]。考虑到阿片类药物可能造成的不良预后，建议对已在术前使用阿片类药物的患者进行早期镇痛管理，使用多种非阿片类药物和非药物治疗方法来缓解疼痛。因此，一些机构提出了“过渡性疼痛服务”的新概念，为此类高危患者提供全面、综合的围术期镇痛治疗服务[6]。如果患者术前即刻感到疼痛或正在接受麻醉诱导前的操作，可给予低剂量的阿片类药物[7]。

2 术中阿片类药物的应用

阿片类药物是全身麻醉诱导过程中的常用药物，以减轻喉镜置入和气管插管所致的血流动力学应激反应。此外，在麻醉诱导前3～5 min静脉推注阿片类药物可减少镇静催眠药的诱导剂量[8]。低剂量瑞芬太尼的缓慢滴定已被常规用于协助清醒的纤维支气管镜插管，而高剂量瑞芬太尼则可以在短小手术中免除肌肉松弛药的使用[9]。

在全身麻醉维持期间，阿片类药物可减弱由手术刺激引起的自主反射，减少镇静催眠药物的用量，有助于患者更快地苏醒[10]。在这一阶段，常予阿片类药物(如芬太尼、舒芬太尼)间歇静脉推注,也可使用短效阿片类药物(如瑞芬太尼)持续输注。当患者全身麻醉苏醒时，小剂量短效阿片类药物(如瑞芬太尼)泵注给药，在镇痛的同时可减少气道反射和呛咳反应，避免颅内压和眼压发生剧烈波动，有利于提高拔管的舒适度[11]。

2.1 术中阿片类药物的选择和剂量

2.1.1 术中阿片类药物选择和剂量的影响因素 如何选择理想的阿片类药物和剂量取决于以下因素：使用目的、起效时间、消除速率、手术因素(如预期手术时间和疼痛强度)、患者因素(如年龄、并发症、阿片类药物的耐受情况)和辅助用药等。鉴于阿片类药物的许多不良反应与剂量有关，有必要提倡限制术中阿片类药物的总剂量(即阿片类药物节俭方法)[12]。如推荐在麻醉诱导时使用较低剂量的阿片类药物(芬太尼 0.5～1.0 μg/kg)，而非采用“阿片类药物负荷”法。此外，应根据理想体重和其他可能影响阿片类药物作用的因素，及时调整其使用剂量。例如，老年患者或肝肾功能异常的患者应给予相对较低剂量的阿片类药物，而对于心肌功能受损的患者，由于阿片类药物对心肌的直接抑制作用相对较小，可适当提高阿片类药物剂量，以降低气道操作过程中的血流动力学反应。但仍应注意联合使用血管活性药物或采用其他方法来避免较高剂量阿片类药物的使用[12]。

2.1.2 基因多态性检测指导阿片类药物的个体化应用 基因多态性检测有助于为围术期阿片类药物的类型和剂量选择提供个体化的指导，也有利于围术期阿片类药物的合理、安全使用。上海长征医院麻醉科已完成2 000多例有关疼痛基因位点的检测，结果显示，细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)的单核苷酸多态性(SNP)位点与手术后24 h内疼痛的敏感性相关高；CYP3A4的SNP位点突变纯合子对阿片类镇痛药物的敏感性更高，携带该基因的患者术中镇痛药物的用量更小[13]。最近的药理学研究[14]探讨了有机阳离子转运蛋白1(OCT1)、三磷酸腺苷结合盒C3与术中吗啡用量的关系，以及细胞色素P450基因多态性对吗啡和曲马多镇痛效果的影响。

2.2 术中疼痛监测指导阿片类药物的应用 在无意识的全身麻醉患者中评估和监测疼痛水平存在极大的困难，但相关的临床试验已经尝试探索通过客观指标来监测术中的疼痛水平，以指导术中阿片类药物的使用。其中一项监测指标为手术容积指数(SPI)。由于疼痛刺激引起的交感神经张力增加会导致外周血管收缩，通过分析脉搏血氧饱和度波幅和心率变异性，可获得SPI。临床试验已经证明，SPI与手术伤害性刺激的强度呈正相关，且在使用阿片类药物后SPI降低[15]。另一项监测指标为镇痛痛觉指数(ANI)，测量心率随呼吸的变化情况，并提供0～100的分值跨度。与其他指标不同，ANI监测的是机体副交感神经的张力水平，故ANI分值越高表明疼痛性伤害水平越低。术中使用ANI监测可改善术中阿片类药物使用与伤害性刺激的匹配性，从而在不改变术中阿片类药物总剂量的条件下，降低患者术后即刻的疼痛VAS评分[16]。其他指标，如伤害感受性水平(NoL)指数使用多个测量向量，包含心率、心率变异性、脉搏波变异度、皮肤电导和皮肤电导波动等综合评估术中伤害性刺激水平，可精细区分伤害性和非伤害性刺激，以及评估术中阿片类药物的镇痛效果[17]。

2.3 术中减少阿片类药物使用的策略

2.3.1 多模式镇痛策略 考虑到阿片类药物的不良反应，各类临床试验一直在探索如何在维持合适镇痛效果的同时减少阿片类药物使用的策略。此类阿片类药物联合使用多种非阿片类镇痛药物或镇痛技术的方法被称为多模式或平衡镇痛[18]。其中，围术期阿片类药物的替代方案包括局部阻滞技术和非阿片类镇痛药物，如对乙酰氨基酚、NSAID、地塞米松和右美托咪定等。在欧美等发达国家，围术期多模式镇痛技术的开展比例80%～90%，组成比例分别为阿片类药物(96%～97%)、对乙酰氨基酚(55%～69%)、NSAID(14%～56%)、加巴喷丁(4%～35%)、环氧合酶-2(COX-2)抑制剂(1%～38%)、氯胺酮(2%～5%)、区域阻滞(2%～26%)[19]。在我国围术期疼痛治疗的临床实践中，多模式镇痛技术的开展比例约为63%，组成比例分别为阿片类药物(79.74%)、NSAID (53.78%)、对乙酰氨基酚(25.76%)、区域阻滞(25.44%)、其他药物(氯胺酮、加巴喷丁等，12.39%)[20]。2017年Wick等[12]发表的关于非阿片类镇痛药和镇痛技术的综述中，肯定了多模式镇痛的效果，提倡采用以多模式镇痛为基础的阿片类药物节俭方法，以减少围术期阿片类药物的使用。

2.3.2 无阿片麻醉策略 在阿片类药物节俭方法取得明显成效的基础上，一些麻醉科医师建议在围术期不使用阿片类药物，最终目标是完全避免阿片类药物不良反应的发生，以减少患者术后发生阿片类药物依赖、成瘾和过量使用的情况[21]。这些尝试已被贴上无阿片麻醉的标签，并倾向于更广泛地使用诸如右美托咪定、NSAID、氯胺酮、镁剂和利多卡因等辅助镇痛药物[12]。

在早期的病例报告中，无阿片麻醉主要应用于已知存在阿片类药物使用特定风险的患者，如严重的术后恶心、呕吐、肌营养不良、病态肥胖和接受戒毒治疗等。在每个病例中，无阿片麻醉的成功实施依赖于使用区域或局部阻滞方法，复合NSAID或其他镇痛药物的使用。在骨科、妇产科和普外科手术中的随机对照试验(RCT)研究结果表明，无阿片麻醉可减少阿片类药物相关不良事件的发生，但对于术后疼痛影响的结论并不一致。最近的研究[22]结果表明，无阿片麻醉术后患者的疼痛水平并未减轻。目前无阿片麻醉的研究主要关注中小型手术，对于使用阿片类药物剂量较大的大型手术，无阿片麻醉的必要性和可行性仍待临床研究的证实。对于无阿片麻醉的担心主要在于非阿片类镇痛药物可产生多种不良反应，多种非阿片类镇痛药物大剂量复合应用的患者发生不良反应的风险更大[23]。目前达成的共识是，对于部分中小型特定手术，特别是针对病态肥胖的患者，无阿片麻醉是安全、可行的，能有效减少阿片类药物相关不良事件的发生。但对于大型手术，为了减少药物不良反应的发生，应最大限度地使用多模式镇痛技术，在最短时间内使用最低剂量的阿片类药物来控制疼痛。

3 术后急性期阿片类药物的应用

如果患者在术前或术中已经使用了非阿片类镇痛药物，在麻醉复苏阶段患者主诉疼痛时，应给予长效阿片类药物或进行局部镇痛阻滞。在术后恢复期，对于轻度和中度疼痛，可采用口服阿片类药物的方式缓解疼痛。对于重度疼痛患者，推荐采用无背景剂量的阿片类药物静脉自控镇痛，联合使用非阿片类镇痛药物。

在术后阶段，随着患者从手术室转至外科康复病房，镇痛管理权从麻醉科医师转交给外科手术护理团队。在这种情况下，镇痛管理的决策方案为延续以阿片类药物节俭为核心的多模式镇痛技术，有助于实现在最短时间内使用最低剂量的阿片类药物以建立足够镇痛效果的目标[24]。此外，在术前对患者进行阿片类药物使用风险的教育，以及对患者术后疼痛自我管理的教育，有助于提高患者的镇痛满意度[25]。这些教育项目需要临床医师、护理人员、药剂师和理疗师的共同参与，以协助减少术后阿片类药物的使用量，已有少数医院开始进行这样的教育工作[25]。

4 阿片类药物的不良事件

阿片类药物相关的主要不良事件包括呼吸抑制、瘙痒、肠梗阻、恶心、呕吐、尿潴留和便秘等，心动过缓和胸壁僵硬的发生率较低[26]。阿片类药物拮抗剂纳洛酮的使用可以减轻不良反应，同时部分保留镇痛效果。但阿片类药物的快速、完全拮抗可刺激交感神经，导致高血压、心动过速、心肌缺血和肺水肿等并发症。

4.1 阿片类药物使用与痛觉过敏 近年来，另一个较受关注的阿片类药物的不良事件是痛觉过敏(OIH)[27]，是指应用阿片类镇痛药物后导致患者对伤害性刺激的敏感性增加。围术期OIH发生的主要因素包括术前阿片类药物的使用和输注高剂量的瑞芬太尼，但应注意区分因瑞芬太尼药理特性或阿片类药物耐受所导致的相对镇痛不足。OIH的主要危害是可能会促进术后慢性疼痛的发生。目前认为,使用多模式镇痛技术或区域阻滞技术具有保护性，但并不能完全预防OIH的发生[28]。避免OIH发生的措施包括逐渐减量至停用瑞芬太尼而非突然停用；维持以丙泊酚为基础的全凭静脉麻醉(TIVA)而非吸入麻醉；围术期使用氯胺酮、NSAID、肾上腺素能受体激动剂和一氧化二氮等辅助镇痛药物[29]。

4.2 阿片类药物使用与肿瘤的复发和转移 阿片类药物的使用是否与肿瘤患者术后复发和转移有关目前尚存在争议，麻醉时采用区域神经阻滞可以减少阿片类药物的使用，可能是肿瘤患者术后生存率增高的原因之一[30]；其可能的复发机制包括μ-阿片受体诱导的细胞周期进展、细胞增殖和抑制先天免疫等[31]。有研究结果显示，阿片类药物对特定细胞类型的肿瘤进展起到抑制作用。体外研究[32]结果表明，吗啡是肺癌细胞凋亡的有效诱导剂。此外，阿片类药物也被发现可抑制胶质母细胞瘤、结直肠癌和骨肉瘤的癌细胞增殖，增强化学治疗药物的抗癌活性。因此，仍需大规模的临床试验来证明阿片类药物使用与各类型肿瘤复发之间的量效关系。

5 总 结

随着对阿片类药物相关不良事件的范围和程度的认识不断加深，各项临床研究都在努力探索发挥阿片类药物镇痛效益最大化的应用策略。除了急性不良反应，如呼吸抑制、恶心、呕吐、肠梗阻、谵妄等，麻醉科医师已经意识到围术期阿片类药物的使用可能对术后阿片类药物滥用、慢性疼痛的发生、肿瘤的转移和复发等重要远期结局产生影响。因此，当前的共识是必须坚持围术期阿片类药物节俭的整体策略，在行特定手术的患者中采用无阿片麻醉，最大限度地使用多模式镇痛技术，以达到在最短时间内使用最低剂量的阿片类药物来缓解疼痛的目的。同时，应当尝试运用基因多态性检测和术中疼痛监测等新技术来指导阿片类药物的个体化应用，关注对患者群体的阿片类药物风险教育和疼痛管理团队的合作，使得阿片类药物节俭的镇痛管理决策贯穿于围术期全程。