精准医疗时代背景下的肝动脉灌注化疗

赵 明

（华南肿瘤学国家重点实验室//中山大学肿瘤防治中心微创介入科，广东 广州510060）

原发性肝癌是目前全球第6大最常见的恶性肿瘤，近年来发病率仍然呈上升趋势，死亡率为第4位，我国肝癌的发病率和死亡率占全球半数以上，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占原发性肝癌的90%［1-2］。肝切除、肝移植、消融治疗是根治早期HCC的有效方法，中期HCC通过肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）也可获得接近2年的平均生存期。然而，仅有20%～30%的患者可行根治性手术及TACE，大多数患者确诊时已经是疾病晚期，预后都很差，自然条件下的中位生存期仅有半年［3］。临床上应用于肝癌的治疗方式众多，化疗是晚期HCC重要的治疗方案之一，其主要用于不可行手术切除、局部消融或者TACE的患者，即已经出现血管侵犯或者肝外转移的情况。晚期HCC的化疗方式可分为全身化疗和肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）。全身化疗主要用于伴有肝外转移的晚期HCC患者，而HAIC多用于局部晚期HCC患者［4］。目前，全球大多数指南推荐使用索拉非尼及部分指南也将仑伐替尼作为晚期HCC的一线标准治疗［5-7］。此外，日本指南也将顺铂为主的HAIC作为晚期HCC的标准治疗方案之一［8］。最近，中国临床肿瘤学会推荐使用以奥沙利铂为主的全身化疗或HAIC方案治疗晚期HCC［9］。HAIC已历经40余年的发展历程，最初用于结直肠癌肝转移的治疗，上世纪80年代，林贵等［10］将其引入中国用于原发性肝癌的治疗。不同地区HAIC使用的化疗方案以及灌注方法不尽相同，其疗效也存在不同程度的差异。本文将重点介绍HAIC在HCC治疗中的应用现状、安全性和有效性及该领域未来的发展。

1 晚期HCC的临床指南

目前全球使用的HCC分期方案大约有10余种，巴塞罗那临床肝癌分期系统（barcelona clinic liver cancerstaging system，BCLC staging system；表1）应用最为广泛［11-14］。SHARPⅢ期临床试验证实，在晚期HCC的生存获益方面，索拉非尼治疗组明显优于安慰剂组（中位生存时间10.7个月vs.7.9个月；HR 0.69；95%CI=0.55-0.87；P ＜ 0.001）［5］。在过去10余年中，索拉非尼一直是晚期HCC唯一的标准治疗方案［5-6］。SHARP临床试验亚组分析的结果显示，HBV阳性患者使用索拉非尼治疗组的中位生存期长于安慰剂组（9.7个月vs.6.1个月）［15］。仑伐替尼（lenvatinib）是另一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效地拮抗血管生成而抑制肿瘤生长，其Ⅲ期临床试验REFLECT研究显示，接受仑伐替尼治疗的晚期HCC患者总体生存期非劣于使用索拉非尼的人群（13.6个月vs.12.3个月）［7］。目前国内外指南一致推荐索拉非尼及仑伐替尼作为晚期HCC的一线治疗药物。

HCC中约95%血供来源于肝动脉，门静脉参与肿瘤周边的少量血供［16］。HAIC正是利用肝脏肿瘤血供的特殊性，通过皮下植入动脉泵或者直接经导管的方式，将化疗药物经肝动脉输送至肿瘤区域，从而提高肿瘤内部的药物浓度以及降低了化疗药的全身毒副作用，且此方式的反应率更高。据以往研究报道，晚期HCC患者接受HAIC治疗可获得7.6个月～17.6个月的中位生存时间［17-18］。目前，HAIC作为晚期HCC标准治疗方案之一，已纳入亚洲大部分国家及地区的临床诊疗指南中［8-9］（表 1）。

2 HAIC的用药方案

临床实践中使用HAIC的化疗方案多达10余种，目前仍未明确最优的化疗方案（表2）。日韩地区通常使用以顺铂为基础的化疗方案，如单药顺铂方案或者低剂量顺铂联合氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）即FP 方案等［17，24］。日本一项多中心的临床试验，证实了低剂量FP方案有助于改善晚期HCC患者生存，该项研究的倾向匹配分析中（n=682），HAIC组平均生存时间14.0个月明显长于未行积极治疗的对照组5.2个月（P＜0.000 1）［25］。此外，低剂量FP方案HAIC肿瘤反应率较好，但FP方案联合干扰素-α（interferon-alpha，IFN-α）并不增加疗效，目前倾向于单药顺铂或低剂量FP方案而较少联合IFN-α。在中国，以往血管介入治疗仅作为晚期HCC的辅助治疗方式，临床常采取TACE+HAIC联合方案，然而使用的药物多达10余种，如阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、雷替曲塞、氟尿嘧啶、顺铂、洛铂、奥沙利铂、羟基喜树碱等［26］。

表1 全球范围内关于晚期HCC的临床诊疗指南Table 1 The clinical guidelines of advanced HCC around the world

以往奥沙利铂为主的化疗方案一般用于晚期结直肠癌的一线治疗，但近年来以奥沙利铂为主的HAIC方案成为了肝癌研究领域的新热点。奥沙利铂属于第3代的铂类抗癌药物，具有第一代铂类药物顺铂相似的化学结构，虽然两者都通过铂原子与DNA链形成交联，但奥沙利铂不同于顺铂导致的DNA双链断裂引起肿瘤细胞死亡，而是通过诱导核糖体合成应激（ribosome biogenesisstress）杀伤肿瘤细胞。奥沙利铂除了保留顺铂的顺式结构，又新增了二氨基环己烷配体的疏水结构，从而阻止修复蛋白与DNA的结合，因此对顺铂耐药的肿瘤都有较好的抑制作用［31］。此外，奥沙利铂具备顺铂所欠缺的能够调节机体免疫应答的功能，从而提高了树突状细胞识别肿瘤细胞的能力，激活细胞毒性T淋巴细胞攻击肿瘤细胞，导致肿瘤免疫性死亡的产生［32］。Lyu等［30］的临床研究，通过FOXAI方案的局部高浓度持久给药，明显提高肝内病灶的控制率；此项研究中，HAIC组的PFS为7.4个月，OS达到14.5个月，mRECIST评价标准的反应率高达47.8%，RECIST评价标准反应率也接近30%。

表2 临床常用的HAIC用药方案Table 2 The common clinical regimen of HAIC

不同国家HAIC灌注方法也有很大差异。在日本，由于HAIC持续给药时间长达5 d，通常采用经股动脉皮下植入动脉药盒的方式给药，随后在门诊完成多个周期的肝动脉灌注化疗（图1）。但近年来，中国临床上多使用FOLFOX方案的HAIC，一般需要持续给药46 h，由于每次置管时需要重新调整导管尖端的位置及避开栓塞后再通的胃十二指肠上动脉，一般采用皮下植入导管的方式，因此患者动脉灌注化疗结束拔管后，需要再观察12～24 h才能出院（图2）。

3 HAIC的安全性与并发症

图1 FP方案流程图Fig.1 The procedure of FP scheme

图2 FOLFOX方案流程图Fig.2 The procedure of FOLFOX scheme

HAIC是一种安全且有效的晚期HCC治疗方法，其对机体的创伤较小、伤口愈合快、住院时间短或在门诊即可完成。目前，有关HAIC严重并发症的事件报道并不多，其常见的不良事件包括与化疗药物相关以及介入相关的不良反应。化疗药物相关的不良反应包括发热、黄疸及消化道症状（恶心、呕吐、腹痛等）［33］。另外，介入相关的不良反应，如穿刺部位出现皮下血肿或瘀血较常见，导管错位或者移位、导管相关感染事件以及导管的阻塞也有少数报道［34］。与TACE相比，HAIC发生栓塞后综合征的机率显著降低［35］。

4 HAIC vs.其它疗法

4.1 HAICvs.索拉非尼

HAIC能否与索拉非尼一样成为全球一致认可的晚期HCC标准治疗，此方面相关的临床试验正是近年来该领域研究的热点。如今，亚洲地区普遍认为HAIC是一种有效且安全的晚期HCC治疗方式。且有研究报道，对于晚期HCC合并血管侵犯或者门脉癌栓的患者，HAIC的效果优于口服索拉非尼；但对于TACE耐药的晚期HCC人群，索拉非尼的疗效优于 HAIC［36-37］。Miyaki等［38］证实了索拉非尼可以改善一部分对HAIC无效的晚期HCC患者预后；相反地，Shao等［39］研究发现，HAIC可作为晚期HCC靶向治疗失败后的一种可行且安全的二线治疗方案［38-39］。最近，一篇关于晚期HCC的综述，认为HAIC对于亚洲人群的总体效果优于索拉非尼，无论是在总体生存期方面（1年生存时间的优势比OR=1.88，95%置信区间CI=1.27～2.78，P ＜ 0.02），还是从肿瘤反应率方面评价（完全反应率的优势比OR=3.90，95%置信区间CI=1.89～8.03，P=0.000 2；部分反应率的优势比OR=3.47，95%CI=2.31-5.24，P＜0.00001；客观反应率的优势比OR=3.02，95%置信区间CI=2.05 ～ 4.45，P＜0.0001）［40］。目前多项临床试验结果显示，HAIC联合索拉非尼的结果并不优于单药索拉非尼［41-42］。我们的Ⅱ期临床研究，已证实晚期HCC使用FOXAI方案具有较高的安全性以及有效性；进一步研究结果显示，HAIC可以改善晚期HCC患者的无进展生存率以及生存率，且新版的CSCO肝癌诊疗指南也推荐以奥沙利铂为基础的 FOLFOX 方案作为晚期肝癌的一线治疗［9，30］。目前多项关于HAIC的国际多中心临床研究正在开展（NCT03775395、NCT03722498、NCT03468231详见https：//clinicaltrials.gov/），有望提供更高级别的循证医学依据。

4.2 HAICvs.TACE

TACE是目前国际指南推荐治疗中期HCC的一线治疗方案，且一直以来被视为晚期HCC的姑息治疗手段之一。Kim等［43］发现传统肝动脉化疗栓塞术（cTACE）治疗晚期HCC的疗效劣于肝动脉灌注化疗。同样地，另一项79例前瞻性的研究［35］中也得到相似的结果，与TACE组相比，HAIC组的部分反应率（partial response，PR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）更高（9.8%vs.52.6%，P ＜ 0.001；52.5%vs.83.8%，P=0.004）；HAIC组和TACE组的中位肿瘤进展时间分为5.87个月和3.6个月（风险比HR=2.35，95%CI=1.16-4.76，P=0.015），但两组的疗效差异可能由于治疗时间间隔以及接受后续治疗方式不同导致的；在毒副作用方面，HAIC组的不良反应发生率明显低于TACE组。

4.3 HAICvs.TACE联合放疗

对于晚期HCC是否适合使用放疗（radiotherapy，RT），目前国际上尚未形成一致性意见。由于肝硬化患者对放疗耐受性较差，EASL指南尚未推荐晚期HCC患者进行放疗［20］。然而，2016年中国原发性肝癌放疗共识［44］中指出，无论对于肝内病灶还是门静脉或下腔静脉癌栓的外放疗，均作为B1级循证医学证据推荐使用，但肝功能Child-Pugh C级属于肝内病灶行放疗的相对禁忌症；对于＞5 cm的肝内病灶，单纯TACE难以使肿瘤完全缺血坏死，所以此类患者推荐使用TACE联合放疗方案。

目前针对门脉癌栓的治疗方式不多，晚期HCC一旦合并门静脉癌栓预后极差，自然生存期仅有2.7～4个月［45］。中国的研究报道，针对癌栓的局部外放疗可以延长合并门静脉和/或下腔静脉癌栓的晚期HCC患者的生存期（8个月vs.4个月，P ＜ 0.001）［46］。韩国一项回顾性研究［47］中纳入73例接受TACE治疗的中晚期肝癌患者，其中22例合并门静脉癌栓，最终分析显示TACE联合放疗组的2年生存率明显高于单纯TACE组（36.8%vs.14.3%，P=0.001）。最近一项Meta分析［48］证实，晚期HCC合并门静脉癌栓的患者更适合使用TACE联合放疗方案，并且TACE联合放疗组1年OS长于单纯TACE组（优势比OR=1.36，95%CI=1.20-1.55，P ＜0.001）。HCC具有特殊的双重血供，即便TACE能够完全闭塞肿瘤的供血动脉，但门静脉的供血依旧保留，日后可能会导致肿瘤复发或者转移。因此，TACE联合放疗能够弥补单纯TACE的不足。另有研究报道，通过RT联合HAIC可实现门静脉癌栓的降期治疗，从而提高手术切除率，最终改善患者的预后。韩国一项312例的回顾性研究［49］结果显示，HAIC联合同步外放疗组的中位生存时间明显长于单纯外放疗组（11.4个月vs.6.6个月，P＜0.02）。因此，HAIC联合外放疗方案可能有助于延长晚期肝癌合并门静脉癌栓患者的生存期。

5 HAIC的疗效预测指标

一般认为，HAIC敏感人群的总体生存期较不敏感人群明显延长。但由于肿瘤的异质性，晚期HCC患者的化疗敏感程度差异较大。因此，准确预测HAIC抗肿瘤的敏感性，对于晚期HCC的治疗显得十分重要（表3）。原发性肝细胞癌常合并肝硬化，且大部分化疗药物都具有一定程度的肝脏毒性，因此肝功能可能是影响HAIC疗效的重要指标之一。Miyaki等［50］和 Terashima等［51］研究表明HAIC在肝功能良好的人群中的反应率以及生存率均较高。Child-Pugh评分5/6组与Child-Pugh评分8/9组的中位生存时间分别为9.7和3.9个月，两组间差异有统计学意义（P＜0.0001）。另外，Child-Pugh评分5/6组的反应率明显高于Child-Pugh评分8/9组（30.5%vs.13.8%，P=0.04），即对于Child-Pugh评分＞7分的晚期HCC群体，HAIC并不能延长这一部分人群的生存期。Ogasawara等［52］研究表明索拉非尼更适合用于肝功能良好的晚期HCC患者，尤其Child-Pugh A级患者的中位生存期以及肿瘤进展时间均长于Child-Pugh B级的患者。同样地，新版中国CSCO肝癌诊疗指南对于Child-Pugh评分≤7分的晚期HCC，推荐使用索拉非尼、仑伐替尼以及奥沙利铂为主的系统化疗或者HAIC；但对于Child-Pugh评分＞7分的患者，建议对症支持治疗。

表3 HAIC疗效预测指标Table 3 Predictive factors of HAIC efficacy

肿瘤标志物已广泛应用于HCC的诊断以及预后评价等方面。其中，甲胎蛋白（AFP）是目前临床最常使用的预测指标。Tajiri等［53］研究表明，在HAIC的反应率以及生存时间等方面，晚期HCC的AFP＞200 ng/mL的人群不如AFP≤200 ng/mL的人群。Terashima等［51］的研究也发现，AFP＞355 ng/mL的人群行HAIC的疗效较差。另外，其他肿瘤标志物也有用于HAIC的疗效预测，如VEGF、des-γ-羧基凝血酶原（DCP）、血清转铁蛋白等［54-56］。

炎症与肿瘤之间的联系一直是肿瘤免疫研究领域的热门话题，目前已证实炎症是一个明确的致癌危险因素。因此，临床上常使用炎症相关的标志物预测肿瘤治疗的效果，如活性氧（ROS）、中性粒细胞百分比、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）等。Terashima等［51］研究发现，NLR ≥ 2.87组患者对HAIC的敏感程度以及生存获益均优于NLR＜2.87组（P＜0.01）。而且在另外一项研究中，也得到类似的结果［53］。

6 未来展望

HAIC已经成为晚期HCC治疗的重要手段，目前我国临床中正在推广使用。前期研究结果显示：合并门脉癌栓的晚期HCC，HAIC的疗效优于口服索拉非尼；另外，HAIC可作为晚期HCC靶向治疗失败后的一种可行且安全的治疗方案。考虑到HCC是一种全身性疾病，常伴有肝炎及肝硬化背景甚至合并远处转移，临床实践中应注重整体性思维和综合治疗模式，特别是在精准医疗时代背景下，晚期HCC的其他治疗方式联合HAIC方案：如HAIC联合抗血管治疗还是联合免疫治疗，或者三者同时使用，可能成为未来热门的研究方向。根据肿瘤的生物学行为或分子分型，对晚期肝癌的系统治疗进行分层优化，也将是研究的热点。通过深入研究以奥沙利铂为主的HAIC方案抗肿瘤的作用及机制，有效地提高单纯HAIC方案或者联合其他治疗方式的抗肿瘤疗效，必将有助于延长肝癌患者的生存时间。