新活素对心外科围手术期伴心功能不全患者的疗效和安全性评价*

刘 佳 ，朱海艳 ，杨 岷 **，陆 强 **，李 岳

江苏省苏北人民医院 1药学部，2心脏外科，江苏扬州 225001；3湖北科技学院，湖北咸宁 437100

冠状动脉搭桥手术 （coronary artery by-pass grafting，CABG）和瓣膜置换术是心脏外科常见的手术。手术中阻断主动脉和体外循环转流时间过长，心脏处于间断缺血状态，会造成患者缺血再灌注损伤加重，血流动力学紊乱加重，部分患者手术后血流动力学参数难以改善，进而影响心功能[1]。心脏外科手术患者，术前心功能多存在不同程度的减退，手术创伤又可加重心功能损伤，严重时甚至导致心力衰竭，增加患者围手术期死亡率[2]。

脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）主要由心室细胞分泌，具有利尿、利钠、降低血管张力、抑制交感神经活性作用，研究表明，BNP是心功能不全患者病情的重要指标。BNP是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的天然拮抗剂，可以提高肾小球滤过率，增强钠的排泄，减少肾素和醛固酮的分泌，降低心脏的前后负荷并增加心血输出量。新活素（重组人脑利钠肽，rhBNP）没有正性肌力作用，不增加心肌耗氧，可改善心功能不全患者的血流动力学障碍，减轻心功能不全患者的呼吸困难程度并对全身症状有明显的疗效[3]。

新活素主要成分是B型利钠肽，为人体分泌的一种内源性多肽物质，发生心力衰竭后人体应激大量产生的一种代偿机制。近年来，新活素在心力衰竭患者中的临床研究表明，其疗效确切，但在心外科手术患者中研究相对较少[4-6]。现以本院心脏外科围手术期伴心功能不全患者为研究对象，观察新活素在这类患者中使用的疗效和安全性。

1 研究方法

1.1 研究对象

选自2017年1月1日～12月31日在心脏外科住院行冠状动脉搭桥手术和心脏瓣膜置换术的患者。纳入标准：（1）年龄 30～85 岁；（2）首次行心脏外科手术的心功能不全（NYHAⅡ～Ⅳ级）患者；（3）近期无其他外科手术治疗；（4）未合并其他重大疾病的患者；（5）肝肾功能正常者。

排除标准：（1）不能适应手术的患者；（2）有其他脏器重大疾病者；（3）围手术期死亡的患者；（4）血流动力学不稳定，自身已经安装辅助循环装置者。

1.2 患者一般资料

本研究纳入标准的患者共50例，其中心脏瓣膜置换术24例，冠状动脉搭桥术26例。将50例均分两组：新活素组男性15例，女性10例；平均（63.8±11.4）岁；合并糖尿病者 1 例（4%），合并高血压者7例（28%），合并房颤者3例（12%）。对照组男性 17 例，女性 8 例；平均（60.3±8.4）岁；合并糖尿病者4例（16%），高血压者8例（32%），合并房颤者2例（8%）。两组患者一般资料对比无显著性差异（P＞0.05），有可比性。

1.3 方法

筛选符合纳入标准的患者，收集其病历资料，记录患者性别、年龄、BMI[体重指数，体重（kg）/身高（m）2]、心血管病史、合并疾病等情况。两组均在心外科手术的基础上进行心功能恢复的规范化治疗（卧床休息、吸氧、利尿、扩血管、强心药和纠正电解质等）。新活素组在此基础上术前一周加用新活素（成都诺迪康生物制药有限公司，0.5mg/支），首剂负荷剂量 1μg·kg-1，后以维持剂量 0.007 5 μg·kg-1·min-1的速度，持续静脉泵推注3～7天。

本研究方案经医院医学伦理委员会批准，入选患者或其家属对方案知情并签署了知情同意书。对两组患者入院时进行的全身症状评估纳入统计，所有患者于术后一周采用强生5600生化分析仪测定氨基末端B型利钠肽原值（N-terminal pronatriuretic peptide，NT-proBNP），并通过超声心动图检查测定左心室射血分数值（LVEF），记录患者用药前后的NT-proBNP和LVEF值及整个治疗过程中的生理指标，如血压、心率、尿量等。

1.4 观察指标及评判标准

治疗前后抽取晨起空腹静脉血，离心提取血清，测定NT-proBNP，并以NT-proBNP恢复到正常水平（50 岁以下患者＜450 pg·mL-1，50～75 岁患者＜900 pg·mL-1，大于 75 岁患者＜1 800 pg·mL-1）或有显著性下降（下降水平超过基线资料30%）为治疗有效的评判标准；通过超声心动仪检测患者治疗前后LVEF值的变化以评判疗效；记录治疗前后患者的尿量并评判其24 h平均尿量的变化。

1.5 安全性评价

rhBNP最常见的不良反应为低血压。在VMAC试验 （vasodilatation in the management of acute congestive heart failure）和胡大一等开展的多中心Ⅳ期临床实验中，采用rhBNP治疗均有低血压现象的发生[6，7]。低血压标准为：收缩压（SBP）＜90mmHg，舒张压（DBP）＜60mmHg。故在采用 rhBNP 治疗时应密切监视血压。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理和分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示；组间比较采用两独立样本t检验；组内分析采用单样本方差分析方法；计数资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后各指标情况

治疗前新活素组平均LVEF值和NT-proBNP高于对照组，但无统计学差异（P＞0.05），平均24尿量低于对照组（P=0.016）。结果显示，新活素组治疗后平均 LVEF[（52.36±9.74）%vs. （46.48±9.97）%]和24 h 平均尿量[（1 978.45±39.14）mL vs. （1 443.33±332.61）mL]明显高于治疗前（P＜0.05）；治疗后平均NT-proBNP[（2604.76±1147.56）pg·mL-1vs.（3416.37±1455.16）pg·mL-1]明显低于治疗前（P＜0.05）；新活素组总住院天数短于对照组 [（20.12±11.05）d vs.（28.72±8.73） d]（P=0.02）。对照组治疗后平均 LVEF值略有上升，但无统计学差异（P＞0.05）；对照组治疗后NT-proBNP和24 h平均尿量也无显著变化 （P＞0.05）。见表 1。

表1 两组治疗前后各指标比较（x±s）

2.2 不良反应发生情况

新活素组25例患者用药期间均出现血压下降，其中12%（3/25）出现血压低于90/60mmHg，3例分别降至：76/41、77/60、88/58mmHg；血压下降多发生于用药后0.5～1 h，持续时间可达3～4 h。通过降低泵入速度或暂停给药等措施，患者血压逐渐恢复正常。对照组未发生低血压情况，新活素组低血压发生率明显高于对照组（P＜0.05）。

3 讨 论

rhBNP是一种以大肠杆菌为生产菌种进行基因工程重组的内源性激素，相对分子质量为3 464Da，它与心室肌细胞产生的内源性BNP有相同的氨基酸序列、空间结构和生物活性。BNP具有扩血管、利尿、排钠等功能，还可拮抗神经内分泌系统过度激活，不增加心肌耗氧，不导致心律失常[8]。多项研究证实，心衰患者给予BNP能降低肺毛细血管楔压（PCWP）、肺动脉压、外周血管阻力并减轻水钠潴留，迅速改善血流动力学异常[9]，在急性失代偿心力衰竭的治疗中能取得较好疗效。重组人脑利钠肽多中心研究协作组[6]的研究表明，rhBNP可明显改善心衰患者的心功能。

本研究表明，新活素组用药后24 h平均尿量和LVEF明显提高，平均NT-proBNP也明显降低（P均＜0.05）；与对照组相比，新活素组住院时间也明显缩短 （P=0.02）。对照组在常规治疗一周后，NT-proBNP、LVEF值和24 h平均尿量无显著变化。在安全性方面，新活素组均有不同程度的血压下降，低血压发生率为12%，这与新活素自身药理作用有关。由于rhBNP的作用机制是其主要成分BNP与体内特异性受体结合，引起肺毛细血管楔压、右心房压、全身的动脉压迅速降低，进而导致低血压[10]。文献报道，在rhBNP治疗时症状性低血压的持续时间（平均2.2 h）较硝普钠长（0.9 h），基线期动脉收缩压＜100mmHg的患者，出现低血压的发生率更高[11]。本研究结果与该报道相似，用药后低血压持续时间长达 3～4 h。Burger AJ等[12]研究表明，rhBNP 治疗导致低血压的发生与剂量有关，且易于处理和控制。本研究表明，rhBNP用于心外科围术期伴心功能不全患者，可明显提高患者平均LVEF值和24 h尿量，降低平均NT-proBNP，缩短住院时间。主要不良反应是血压下降，低血压状态的持续时间长。用药期间应密切监测患者血压，通过采取调整剂量或暂时停药的措施后，未发生不良心血管事件。

本次研究存在的不足是纳入样本少。综上所述，rhBNP在心脏外科围术期的应用可显著改善患者的心功能；但低血压发生率高，对于基础血压低的患者应该慎用，以免影响血流动力学而加重心衰。