腹腔镜手术联合依泽替米贝治疗胆囊结石的效果及对血清CCK-A、SREBP-2的影响

邱福春，李 敏，王 璐，魏雯鹏

胆囊结石是肝胆外科的常见病和高发病，发病率逐年增高，发病年龄趋向低龄化，严重影响人们的健康和生活质量[1]。胆囊结石多为胆固醇结石，目前研究认为其发病因素与肥胖、雌激素等有关，发病机制大多为胆固醇与胆汁酸比例紊乱，导致胆汁排泄障碍和胆汁淤积，进而促使胆囊结石的形成[2]。CCK-A是一种可促进胆囊收缩和胆汁排泄的激素，研究表明，CCK-A与胆囊结石形成高度相关，在胆囊结石患者体内其表达降低[3,4]。目前，胆囊结石多采用腹腔镜微创手术治疗，手术风险小，并发症少，手术伤口小，不影响患者的术后外观，是目前胆囊结石的首选治疗方式之一[5]。依泽替米贝可通过抑制体内胆固醇的吸收，调节胆囊内胆固醇与胆汁酸的比例，减少胆囊结石的生成，是临床上推荐使用的药物之一，但目前尚未见关于腹腔镜微创手术联合依泽替米贝对胆囊结石患者CCK-A、SREBP-2的影响的相关报道。本研究对腹腔镜微创手术联合依泽替米贝治疗胆囊结石的效果进行观察和分析，探讨其可能相关机制。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017-08至2018-08我院诊断的胆囊结石患者120例，按照入院时间先后编号，采用随机信封法分为治疗组和对照组，每组60例。入院后均行胆囊彩超检查。纳入标准：(1)符合胆囊结石诊断标准，如右上腹痛，胆囊区叩击痛或触及胆囊肿大，辅助检查提示胆囊结石，具体诊断参考《胆石症中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[6]；(2)择期手术患者；(3)对本研究相关药物无过敏反应；(4)年龄30～70岁；(5)自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：(1) 合并有胆管结石等干扰性病变者；(2)患有艾滋病、乙肝等具有较重传染性疾病者；(3)有腹部手术史者；(4)合并心、肾、脑等其他病变不能手术者；(5)患有精神类疾病不能配合研究者。两组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。

项目治疗组对照组t/χ2P性别(n;%) 男21(35.0)19(31.7)0.1500.699 女39(65.0)41(68.3)年龄(岁)41.45±4.5640.91±5.030.6160.539病程(年)1.45±0.511.38±0.630.6690.505结石数量(个)9.62±1.759.93±1.670.9930.323胆囊结石直径(cm)5.45±3.516.36±2.950.0100.452

1.2 治疗方法 (1)对照组采取三孔法腹腔镜联合胆道镜保胆取石手术，患者取头高脚低仰卧位，全麻后在肚脐以上10～15 cm处作弧形切口，建立人工气腹，气腹压力13～15 mmHg，再选择剑突下和腋前线位置作为操作孔和辅助操作孔，在胆囊底部血管较少区域做一小切口，切口长短要根据结石大小调整，然后纤维胆道镜在腹腔镜配合下从剑突下 Trocar 置入，在助手配合下进入胆囊，吸净胆汁后探查胆囊内结石情况，用取石网套彻底取净胆囊内的结石，见丝状胆汁从胆总管经胆囊管反流入胆囊后，用 5-0 可吸收线全层缝合胆囊底部切开处，浆膜层间断缝合加固，吸净腹腔内积液并排出CO2气体，关闭腹腔。(2)治疗组在进行腹腔镜微创手术基础上加用依泽替米贝(武汉联合药业有限责任公司， 10 mg/片)，每次10 mg，1次/d，共治疗4周，停药后行腹腔镜微创手术，具体方法同对照组。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效指标 根据患者治疗后的临床症状、体征、影像学评价疗效，参照《胆石症中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[6]。(1)痊愈：腹痛消失，腹部压痛消失，腹部彩超提示胆管形态正常，结石消失；(2)显效：腹痛缓解，腹部压痛明显减轻，腹部彩超提示胆管扩张较前好转，结石减小>5 cm,或数量减少>1/3；(3)无效：未达上诉标准，甚至病情恶化者。总有效率=(痊愈+显效)/总例数。观察并记录两组术后不良反应的例数。

1.3.2 胆囊结石个数和直径 两组治疗前后均行彩超检查，治疗组口服依泽替米贝4周后加查彩超一次，检测胆囊内结石数量和直径，仪器由美国GE公司提供。

1.3.3 血清TNF、IL-1、CCK-A的检测 分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血10 ml,3000 r/min,离心10 min，静置取上清备用。用ELISA检测TNF、 IL-1 水平，试剂盒均由美国Phoenix公司提供。采用放射免疫法检测患者治疗前后血清CCK-A水平，试剂盒由北京福瑞生物科技有限公司提供。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗组总有效率达93.33%，明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组胆囊结石患者临床疗效比较 (n；%)

注：与对照组比较，①P<0.05

2.2 胆囊结石数量 两组患者治疗前胆囊结石数量、胆囊结石直径差异无统计学意义。治疗组口服依泽替米贝4周后结石数量由(9.62±1.75)个减少至(2.51±0.57)个，胆囊结石直径由(5.45±3.51)cm减小至(1.48±0.57)cm，与治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 血清TNF、IL-1、CCK-A比较 治疗前两组患者血清TNF、IL-1值比较差异无统计学意义。治疗后，两组患者血清TNF、IL-1均下降，治疗组明显低于对照组,组间差异有统计学意义(P<0.05,表3)。

项目治疗组对照组TNF(ng/mg) 术前28.31±6.4727.92±7.42 术后19.68±7.36①②23.54±8.02①IL-1(μg/mg) 术前106.94±9.58108.15±8.82 术后80.31±8.63①②85.57±6.91①CCK-A(pg/ml) 术前100.45±8.3798.92±9.06 术后126.85±7.95①②117.63±9.78①

注：与术前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.4 不良反应 治疗组不良反应发生率为10.0%，对照组不良反应发生率为6. 7%，两组患者不良反应发生率相比，差异无统计学意义(表3)。

表3 两组胆囊结石患者不良反应比较 (n；%)

3 讨 论

胆囊结石是由于胆道梗阻或者胆囊收缩障碍引起胆汁排泄障碍，久之，则淤积于胆囊内形成胆囊结石，大都为静止型结石，无明显症状，有症状者表现为腹痛和胃肠道功能紊乱，也可伴不同程度黄疸，随着肥胖人群的增加和人口的老龄化，其发病率增高，且易并发急性梗阻性胆囊炎、胰腺炎等疾病，严重威胁人体的健康[7]。目前，相关研究认为胆囊结石好发于“4F”患者，是一种全身性疾病，高脂血症、糖尿病等都是胆囊结石的相关发病因素[8]。治疗上，急性且有手术指征的患者首选腹腔镜微创手术治疗，非手术治疗多运用口服溶石药，如熊去氧胆酸等，但用药时间长，且易出现肝功能损害和动脉硬化等不良反应[9]。因此，寻找新的治疗方法迫在眉睫，本研究在此背景下探讨了依泽替米贝联合腹腔镜微创手术的疗效，为临床关于胆囊结石的治疗提供新的思路。

本研究发现，治疗组有效率93.33%，对照组有效率76.67%，组间差异有统计学意义。治疗前两组患者胆囊结石数量和直径差异无统计学意义，治疗组口服依泽替米贝4周后胆囊结石数量和直径明显小于治疗前。表明腹腔镜微创手术联合依泽替米贝疗效切确，可明显缓解患者临床症状，减少胆囊结石数量。刘益民等[10]研究发现，依泽替米贝可明显减少胆囊结石的数量和体积，减轻患者疼痛，缓解临床症状，与本研究结果一致。国外相关研究也证实依泽替米贝可减少肠道胆固醇的吸收，减少胆囊结石的生成，减少胆囊结石的体积，可作为胆囊结石治疗的新药[11]。进一步研究发现，治疗后，两组患者血清TNF、IL-1下降，治疗组低于对照组,组间差异有统计学意义。 TNF是重要早期炎性因子，可激活炎性细胞表达趋化因子，当发生感染和疼痛时，其表达增高，IL-1主要由淋巴细胞分泌，可激活巨噬细胞和中性粒细胞，是机体发生感染和损伤时主要介导因子之一，相关报道指出，TNF、IL-1在胆囊结石患者体内增高[12]。小肠是饮食中胆固醇吸收的唯一部位，依泽替米贝可作用于小肠刷状源的胆固醇转运蛋白，抑制小肠乳糜微粒的产生，减少胆固醇等脂质的吸收，从而降低胆汁中胆固醇的浓度和饱和度，减少胆囊中胆固醇结晶的形成，进而减少结石的形成，缓解疼痛，减轻炎性反应，此外，依泽替米贝也可通过减少胆固醇等的吸收，减轻脂质对血管内皮的损伤作用，从而降低患者炎性反应因子[10]。

CCK-A是由小肠分泌的,可以促进胆囊的收缩和排空，CCK-A分泌障碍时可导致胆囊排空障碍，胆汁淤积于胆囊内，胆固醇析出可形成胆囊结石，因此，促使CCK-A的分泌可预防和改善胆囊结石[3]。本研究结果显示经治疗后，两组患者CCK-A升高，治疗组变化程度大于对照组，组间比较差异有统计学意义。表明依泽替米贝可明显改善胆囊结石患者胆囊收缩功能，促进胆汁的排泄。CCK-A是影响胆囊动力学的重要因素，研究发现，胆囊结石患者大都有脂质代谢紊乱，胆囊内脂质的增多促使脂质析出形成结晶和结石，结晶和结石抑制胆囊收缩，导致胆汁排泄障碍，胆汁排泄障碍又反过来促使胆囊结石的形成，如此周而复始，循环往复，导致病情加重，依泽替米贝作为脂质吸收抑制药，可减少脂质的吸收， 减少胆囊中胆固醇的析出，改善胆囊收缩和胆汁排泄功能[13]。同时，治疗组不良反应发生率为10.0%，对照组不良反应发生率为6.7%，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义。说明依泽替米贝联合腹腔镜微创手术不良反应不会增加，安全性高。

综上所述，依泽替米贝联合腹腔镜微创手术可明显缓解患者临床症状，预防和减缓胆囊结石的形成，减轻机体炎性反应，减少胆固醇的吸收，恢复胆囊收缩功能，并且不良反应不会增加，安全性高。下一步将扩大样本进行更深入地研究。