右美托咪啶对活体亲属供肾者术后肾功能的影响

龚华渠，星丽娜，代雪梅，汪海洋

目前，非亲属肾源稀缺，活体亲属供肾移植成为治疗肾衰竭患者终末期的最佳方法。保护好供肾功能的同时，怎样保护好供肾者残余肾脏功能，同样不容忽视。在众多肾脏损伤因素中，围术期由于种种原因引起的机体炎性反应对肾功能的损伤得到学者们的认可。本研究旨在探讨右美托咪啶对供肾者围术期炎性介质(TNF-α、IL-6，IL-10)及手术后早期肾功能的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 经原成都军区总医院伦理委员会批准，所有患者知情同意。选择原成都军区医学院泌尿外科2015-01至2017-12所有符合亲属供肾标准[1]的40例供肾者，随机分为右美托咪啶组(20例)和对照(生理盐水)组(20例)。两组一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05，表1)。供肾者男16例，女24例，年龄26～45岁，体重43～73 kg，身体健康，无肝炎、结核、肿瘤等活动性感染，无糖尿病、高血压病等，一般状况良好；双肾功能及形态正常。单侧肾小球滤过率均在 42%以上[1]。

组别男/女年龄(岁)体重(kg)手术时间(h)拔管时间(min)右美托咪啶组7/1335.7±4.253.9±5.22.6±0.45.6±1.6对照组9/1137.3±3.856.1±5.62.8±0.37.2±1.3

1.2 麻醉处理 所有供肾者常规术前准备。入室后均行心电监护，无创血压及SpO2测定，开放上肢外周静脉，Allen试验阴性后，局麻下行左侧桡动脉穿刺置管，用于连续监测有创动脉血压及抽动脉血行血气分析。全部供肾者均采用气管插管静脉吸入复合全身麻醉。麻醉诱导用药依次给予咪达唑仑0.05～0.10 mg/kg，顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg，丙泊酚1.0～1.5 mg/kg，行气管插管，听诊双肺呼吸音对称正常后固定气管导管。后接麻醉机(FabiusGS)机械通气，潮气量6～8 ml/kg，频率12～14次/min，监测PetCO2(呼气末二氧化碳分压)并维持在30～40 mmHg[6]。术中麻醉维持：吸入七氟醚，静脉持续泵注丙泊酚4～10 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.2～0.3 μg/(kg·min)维持麻醉，间断给予顺式阿曲库铵0.2 mg/(kg·h)。术中液体以晶胶(林格液：万汶)比3∶1输注，尿量大于100 ml/h。术中BIS监测，维持在40～60之间。右美托咪啶组于诱导前10～15 min内恒速泵注右美托咪啶1 μg/kg(新晨药业，200 μg稀释至50 ml, 4 μg/ml)，后恒速泵注0.5 μg/(kg·h)，术毕前30 min停药。对照组以同法给予相同容量生理盐水。术中心率和血压用阿托品与多巴胺调节控制。

1.3 观察指标 于麻醉诱导前(T1)、术毕即刻(T2)、术后24 h(T3)、术后48 h(T4)各时间点采左肘静脉血6 ml，离心机离心10 min (转速设定为3000 r/min)，置于-80 ℃低温保存血清备用，ELISA 法检测TNF-α、IL-6和IL-10浓度；用全自动生化分析检测T1、T3、T4BUN、Cr浓度。所有操作均严格按照说明书进行。记录诱导前、拔管即刻、拔管后2 min、拔管后5 min患者HR、MAP，SpO2变化；比较两组术中丙泊酚用量；并按Ramsay标准(1分，不安静，烦躁；2分，安静合作；3分，嗜睡、听从指令；4分，睡眠状态能被唤醒；5分，呼唤反应迟钝；6分，深睡，呼唤不醒。2分，优；3～4分，良；1分、5～6分，差)行术后1 h、2 h、4 h的镇静评分。

2 结 果

整个麻醉诱导、气管插管、手术过程均顺利。右美托咪啶组2例供肾者在泵注完负荷剂量右美托咪啶后，心率低至50次/min，给予阿托品0.5 mg后升至60次/min以上，无一例用多巴胺。右美托咪啶组较对照组T3和T4血清BUN和Cr均明显降低(P<0.05，表2)。两组TNF-α、IL-6、IL-10插管前无统计学差异，在T2-T4各时相点右美托咪啶组TNF-α、IL-6均明显低于对照组，而IL-10显著高于对照组(P<0.05，表3)。右美托咪啶组与对照组比较，拔管即刻、拔管后2 min、拔管后5 min患者HR、MAP均明显降低，而SpO2无统计学差异(表4)。右美托咪啶组术中丙泊酚用量明显少于对照组，术后各时相点Ramsay评分两组比较，差异无统计学意义(表5)

组别右美托咪啶组对照组BUN(mmol/L) T15.23±1.685.13±1.71 T36.41±1.23①9.24±1.25 T46.62±1.30①8.41±2.4Cr(μmol/L) T169.5±8.571.6±8.9 T398.2±4.7①111.4±5.1 T4104.4±6.2①119.5±8.2

注：麻醉诱导前(T1)、术毕即刻(T2)、术后24 h(T3)、术后48 h(T4)；与对照组比较，①P<0.05

组别T1T2T3T4右美托咪啶组 IL-62.85±0.758.23±2.46①24.07±3.63①31.16±5.78① TNF-α12.36±3.4815.94±4.87①30.68±7.75①51.42±10.19①② IL-1011.27±2.1037.41±4.15①46.57±6.46①81.35±10.63①对照组 IL-63.05±0.8128.35±3.8993.42±15.21138.51±24.86 TNF-α13.40±4.1761.12±8.07111.45±19.84164.37±21.39 IL-1010.53±1.7213.37±2.3018.36±3.5135.63±4.38

注：麻醉诱导前(T1)、术毕即刻(T2)、术后24 h(T3)、术后48 h(T4)；与对照组比较，①P<0.05

组别诱导前拔管即刻拔管后2min拔管后5min右美托咪啶组 HR(次/min)73.4±6.276.4±6.4①78.2±5.3①75.3±5.7① MAP(mmHg)81.4±7.483.7±6.1①82.8±7.7①81.3±6.9① SpO2(%)98.6±2.395.4±2.596.7±2.897.5±2.3对照组 HR(次/min)74.5±6.989.5±7.988.2±8.787.3±8.1 MAP(mmHg)80.3±6.797.5±9.696.4±8.494.7±7.5 SpO2(mmHg)97.3±1.797.3±2.697.5±2.398.6±1.3

注：与对照组比较，①P<0.05

组别丙泊酚(mg)术后Ramsay评分1h2h4h右美托咪啶组503.1±20.6①2.3±0.4②2.1±0.3②1.8±0.2②对照组643.7±30.52.1±0.31.9±0.11.7±0.2

注：与对照组比较，①P<0.05，②P>0.05

3 讨 论

目前，人们通过供、受者手术紧密衔接来缩短供肾缺血时间，低温，HCA液及时灌注等多种途径对供肾功能进行了很好的保护[2]。但怎样保护好供肾者残余肾脏功能，同样不容忽视。事实上，由于手术侧卧体位对残余肾脏的压迫、麻醉操作刺激及手术创伤等因素的影响，致使机体较长时间处于应激状态；促使机体免疫细胞分泌各种炎性因子表达失衡，参与了肾功能及组织损害的全过程[3]。保护好供肾者残余肾功能也是我们麻醉医务工作者长久的课题。

右美托咪啶是一种新型的、高选择性新型α2肾上腺素能受体激动药，具有抑制交感、镇痛、镇静、抗焦虑、呼吸抑制轻微、稳定血流动力学特点，已经广泛用于ICU镇静及麻醉辅助用药，并具有一定的器官保护作用[4,5]。大鼠肾缺血再灌注模型研究显示，右美托咪啶可以通过降低细胞凋亡、机体脂质过氧化反应，减轻机体肾缺血-再灌注损伤[6]。王刚等[7]早前研究显示：活体肾移植供者在全麻拔管期(手术结束前10 min)给予供肾者0.5 μg/kg右美托咪啶可明显降低心血管反应和躁动发生率，同时有早期术后镇痛作用，但对残肾功能的影响没有研究。

IL-6是创伤应激期的主要炎性因子，组织损伤后短时间内大量进入血液循环参与组织器官的损伤，并与手术创伤大小及术后的一些并发症的发生有关。TNF-α是早期由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞产生的细胞因子，在结合特异TNF-R后，将信号传递给受体胞内的相关信号蛋白，促进多种炎性因子基因表达，刺激IL-6、IL-8等炎性介质的释放，引起炎性反应瀑布式放大效应，损伤肾小球、肾小管及肾内血管的内皮细胞，在肾缺血再灌注损伤中起着重要的作用[8]。IL-10是潜在的抗炎因子和免疫调节因子，通过抑制中性粒细胞激活、释放等多种途径，抑制促炎细胞因子相应基因的转录、翻译和表达，减少TNF-α的分泌，即在炎性反应的瀑布效应中，从不同环节抑制促炎介质的释放和表达，调节促炎/抗炎平衡，发挥抗炎和细胞保护作用[9,10]。本研究显示，对照组T2、T3、T4较T1时IL-6、TNF-α明显升高，但明显低于同时相点的右美托咪啶组。A、B两组IL-10 在T2、T3、T4较T1时升高，但右美托咪啶组IL-10明显高于同时相对照组。

尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)是常用、公认的评价机体肾脏功能的指标，能够客观反映肾功能受损情况。本研究显示：术后24 h和48 h，与对照组相比，右美托咪啶组BUN及Cr明显降低，显示右美托咪啶在此类手术中减轻残余肾脏损害，具有一定的肾脏功能保护作用。其机制可能为，在应激状态下右美托咪啶抑制交感，具有良好的镇痛镇静，减少应激反应，促进循环稳定，与对照组比较，右美托咪啶组可以减少TNF-α、IL-6，升高IL-10水平，即平衡机体促炎/抗炎平衡，减少过度炎性反应对残余肾脏功能的损伤。研究表明[11]，右美托咪啶还可以作用于α2受体抑制肾素-血管紧张素，影响抗利尿激素生成，产生利尿作用，可对供者术后残肾功能保护。

综上所述，在亲属供肾手术麻醉过程中使用右美托咪啶对供肾者手术后早期残肾的功能有一定的保护作用。其机制可能与右美托咪啶抑制机体交感活性、减少应激反应、促进机体促炎/抗炎，以及一定的利尿作用有关。但本研究观察时间不长，右美托咪啶对于供肾者残余肾功能远期影响也有待进一步的研究。