157 例多发性骨髓瘤患者预后因素分析及分期评价

张凯旋 蒋端凤 李晓聃 祝焱 邹浪 贺艳娟

1中南大学湘雅医院血液科（长沙410008）；2中南大学湘雅三医院（长沙410013）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统的常见恶性肿瘤，好发于老年人。在过去10 余年中，随着硼替佐米等新药的应用，MM 患者的治疗效果取得了明显提升［1］。在新药时代，传统反映MM 预后不良的一些临床和生化特征已不能准确地预测生存。随着FISH 检测技术在临床广泛开展，更多的新药纳入医保，国内MM 的治疗更加规范。为探讨新的背景下MM 患者的预后因素和R-ISS 分期的临床应用，笔者对我院157 例具有完整资料的MM 患者进行了回顾性分析。

1 资料和方法

1.1 一般资料以2011年1月至2017年3月中南大学湘雅医院住院治疗的157 例初治MM 患者为研究对象，诊断均符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）2014年版诊断标准［2］，至2018年4月28 日随访截止，39 例患者死亡。157 例患者中位年龄58（36 ～78）岁，男∶女比为1.01∶1。其中IgG 型86例（54.8%），IgA 型29 例（18.5%），轻链型36 例（22.9%），IgD 型4 例（2.6%），IgM 型1 例（0.6%）不分泌型1 例（0.6%）。

1.2 观察指标观察的临床和实验室指标包括：性别、年龄、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、总球蛋白（GLB）、白蛋白（ALB）、血肌酐（Cr）、血钙、C-反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、骨髓浆细胞比例、荧光原位杂交（FISH）结果。本研究中骨髓浆细胞比例基于流式细胞学分析结果；FISH 高危遗传学异常定义符合2016年国际骨髓瘤工作组共识［3］，包括伴有p53 基因缺失（即17p13 缺失），或1q21 扩增，或IGH 发生t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）易位者。双重打击（Double-hit）骨髓瘤定义为：ISS-Ⅲ期的患者，全基因组分析检测到伴有P53 双等位基因缺失或突变，和/或伴有CKS1B 基因（1q21）扩增［4］，本研究中统计的“双打击骨髓瘤”主要参考FISH 结果对应的相关基因及ISS 分期。

1.3 临床分期根据MM 患者确诊时临床资料，分别按照DS 分期法［5］、国际分期系统（ISS）分期法［6］和国际分期系统修订版（R-ISS）分期法［6］进行分期。

1.4 治疗方案以硼替佐米为基础的联合化疗方案，包括PADT 方案（硼替佐米、表柔比星、地塞米松、沙利度胺）、PAD 方案（硼替佐米、表柔比星、地塞米松）、PDT 方案（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺）、PCD 方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）、PCDT 方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松、沙利度胺）和PD 方案（硼替佐米、地塞米松）。化疗的疗程数在1 ～9 个疗程不等，年轻患者按照标准剂量，老年患者蒽环类药物减量或不用，部分患者进行了序惯自体移植治疗。疗效评估依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2016年版疗效标准［7］。

1.5 生存随访本研究对所有患者进行多次随访，主要随访方式包括门诊复诊、入院治疗和电话随访。院外死亡患者通过联系患者亲属，以掌握准确信息；对于随访失败、未随访到的患者，以末次随访时间为准。随访截止至2018年4月28 日，中位随访时间36.6（1.0 ～87.0）个月。

1.6 统计学方法应用SPSS 22.0 统计软件处理，生存分析采用Kaplan-Meier 曲线，采用Log-rank 检验进行单因素分析和不同分期的生存率比较，并用COX 回归模型对单因素分析中有统计学意义的指标进行多因素分析。统计结果符合正态分布数据用均数± 标准差表示，不符合正态分布的数据用中位数（最小值～最大值）表示，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征157 例初治MM 患者中位年龄58（36 ～78）岁，其中男79 例（50.3%），女78 例（49.7%）。起病时各项指标中位数：Hb 81（39 ～147）g/L，PLT 168（20 ～736）×109/L，GLB 56.3（16.9～133.4）g/L，ALB 33.2（14.7 ～50.3）g/L，Cr 108.0（43.2 ～1650.0）μmol/L，血钙2.26（1.59 ～4.29）mmol/L，CRP 4.45（0.17 ～104.0）g/L，LDH 164（76.4 ～856.0）U/L，β2-MG 7.8（1.66 ～22.4）mg/L，骨髓浆细胞比例33.0%（1.0% ～89.6%）。各指标、年龄、FISH 结果及治疗结果的例数及所占比例。见表1。

表1 MM 患者临床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients with multiple

2.2 生存期157 例患者估计中位生存期（OS）46.0 个月，估计中位无进展生存期（PFS）44.0 个月，3年估计OS 率63.7%，3年估计PFS 率53.5%。

2.3 单因素分析单因素分析结果显示，血红蛋白、血小板计数、血肌酐、LDH、β2-MG、血钙、FISH高危遗传学异常、ISS-分期、R-ISS 分期与MM 患者的预后相关（P＜0.05），而性别、年龄、总球蛋白、白蛋白、C-反应蛋白、DS 分期对预后无明显影响（P＞0.05）。见表2、4。

2.4 多因素分析将单因素分析中具有统计学差异的影响因素纳入COX 回归模型进行多因素分析，见表3。结果显示，初治时血钙≥2.6 mmol/L 是影响MM 患者OS 的独立不良预后因素（HR =3.585，P=0.022）。初治时LDH ≥230 U/L 是影响MM 患者PFS 的独立不良预后因素（HR=2.016，P=0.022）。FISH 高危遗传学异常是同时影响MM患者OS 及PFS 的独立不良预后因素，P 值分别为0.006、0.001，HR 分别为2.830、3.012。

2.5 不同分期法的生存期和生存率比较157 例MM 患者DS 分期法、ISS 分期法和R-ISS 分期法的生存期和生存率比较，结果见表4。DS 分期中，Ⅰ期与Ⅱ期、Ⅱ期与Ⅲ期、Ⅰ期与Ⅲ期生存期差异无统计学意义（P 值分别为0.908，0.065，0.246）见图1。ISS 分期中，Ⅰ期与Ⅲ期、Ⅱ期与Ⅲ期生存期差异有统计学意义（P=0.009，0.039），而Ⅰ期与Ⅱ期生存期差异无统计学意义（P=0.543），见图2。R-ISS 分期中，Ⅰ期与Ⅱ期、Ⅱ期与Ⅲ期、Ⅰ期与Ⅲ期生存期差异有统计学意义（P＜0.001，P = 0.027，P＜0.001），见图3、表4。

3 讨论

MM 的预后因素主要包括肿瘤因素、患者相关因素和治疗方式及对治疗的反应3 个方面［8］。笔者对157 例接受以硼替佐米为基础方案治疗的初治MM 患者与上述3 个方面相关的15 项临床和实验室指标进行单因素和多因素分析。单因素分析结果显示血红蛋白、血小板计数、血肌酐、LDH、β2-MG、血钙、FISH 高危遗传学异常、ISS-分期、R-ISS分期与MM 患者的预后相关，主要结果与文献基本一致［9］。多因素分析显示LDH ≥230 U/L 是影响MM 患者独立不良预后因素，主要影响患者的PFS，与CHIM 等报道LDH 是MM 患者的独立于ISS的不良预后因素相符［10］。血钙≥2.6 mmol/L 是影响MM 患者OS 的独立不良预后因素，而性别、年龄、总球蛋白、白蛋白、C-反应蛋白、DS 分期对预后无明显影响。以往的研究以30%为界值单因素分析得出骨髓浆细胞比例与预后相关［11］，参考最新诊断标准以单克隆浆细胞10%为界值分析得出骨髓浆细胞比例与预后无明显相关，提示对骨髓浆细胞比例低于10%这部分患者，不宜以骨髓浆细胞比例来预测预后。

表2 单因素分析影响MM 患者预后的因素Tab.2 Univariate analysis of prognosis factors in patients with multiple myeloma

表3 多因素分析影响MM 患者预后的因素Tab.3 Multivariate analysis of prognostic factors in patients with multiple myeloma

表4 MM 患者不同分期法生存期、生存率比较Tab.4 Survival time and survival rate of multiple myeloma patients in different staging system

随着现代检测技术的发展和应用，遗传学改变对MM 预后判断尤显重要。目前常用的检测方法有荧光原位杂交（FISH）、基因表达谱（GEP）和G 显带分析，其中FISH 作为标准检测方法［12］已在笔者的工作中常规开展。2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识更新了高危细胞遗传学异常的定义，新增t（14；20）、1q21 扩增和非超二倍体［3］。1q21 扩增是MM 常见细胞遗传学异常，在本研究的157 例初治MM 患者中发生率为32.5%，与国外研究报道（30%～40%）［13］相近，低于国内报道（48.9%～51.1%）［14］。多因素分析显示，FISH 高危遗传学异常是影响MM 患者独立不良预后因素，有高危遗传学异常的MM 患者的OS 和PFS 时间明显低于无高危遗传学异常者，提示以硼替佐米为基础的治疗方案目前仍难以改善高危遗传学异常相关的预后。生存率比较结果显示，R-ISS 各期的生存率均有显著性差异。R-ISS 分期法将ISS III 期中伴有LDH 升高或高危遗传学异常，预后更差的一部分患者归入R-ISS III 期，将ISS I 期患者中伴有LDH 升高或高危遗传学异常，预后较差者归入R-ISS II 期，将真正预后好的患者与预后差的患者更好地区分出来。因此更有利于指导临床决策。

图1 DS 分期生存曲线 图2 ISS 分期生存曲线 图3 R-ISS 分期生存曲线Fig.1 Survival curves of MM patients in DS staging system Fig.2 Survival curves of MM patients in ISS staging system Fig.3 Survival curves of MM patients in R-ISS staging system

MM 在生物学和临床上都具有明显的异质性，诊断技术的发展给临床工作者带来了新的认识。肿瘤因素中，反映肿瘤生物学特征的有细胞遗传学特征、LDH、浆细胞增生程度、髓外浸润和血行播散，DS 分期主要反映肿瘤负荷与临床进展，R-ISS分期主要用于预后判断。MM 危险分层主要有国际骨髓瘤工作组（IMWG）危险分层系统和美国梅奥（Mayo）骨髓瘤分层及风险调适治疗（mSMART）分层系统两大体系，两种系统均以遗传学改变为基础，结合疾病分期和临床生化指标［15-16］。第23 届EHA 会议基于ISS 分期和二代基因测序结果，提出了双重打击骨髓瘤的概念。WALKER 等［4］基于全基因组分析和ISS 分期，将患者进行了新的预后分组，其中双重打击骨髓瘤组患者预后较差，中位生存期仅为20.7个月。国内李娟教授团队［17］也在探索适合我国的预后评价体系。本研究结合FISH 结果和ISS 分期定义了简易的“双打击骨髓瘤”患者，与1q21扩增患者均为高危遗传学异常患者中的亚组，初步分析显示这2 组患者预后较差。随着二代测序技术的逐渐开展，双重打击骨髓瘤患者的临床特征需要笔者在今后的工作中继续观察和积累数据。

影响MM 患者生存预后的因素是多方面的，其他预后因素如二代基因测序联合PET/CT 检测的MRD、乙肝病毒感染、血清游离轻链、免疫表型CD56 表达、合并13 号染色体异常等［18-19］，未纳入本研究分析，应在今后的工作中进一步探讨。伴高危遗传学异常的MM 患者预后极差，以硼替佐米为基础方案难以改善这部分患者的预后，应考虑更加积极的治疗方案，包括联合应用新型蛋白酶体抑制剂、新型免疫调节剂、CD138单抗和造血干细胞移植（ASCT），并注重移植后的维持治疗［20］。