米卡芬净治疗侵袭性真菌感染的 循证药物经济学分析

哈 娜 海 鑫

侵袭性真菌感染（invasive fungal infection,IFI）是指由于真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，导致炎性反应发生及组织受损[1]。IFI 是具有免疫缺陷、抵抗力较差患者主要致病、病死原因。由于IFI 临床表现的多样性和非特异性，以及微生物学诊断技术问题，目前很难早期确诊并进行针对性治疗，因此经验性治疗已成为治疗IFI 的主要方式[2]。但是，由于经验性治疗存在许多不确定因素，可能会加重患者医疗负担，故对其进行经济学评价就显得尤为重要。

目前临床常用的全身性抗真菌药物包括多烯类（两性霉素B、两性霉素B 脂质体）、三唑类（氟康唑、伏立康唑等）、棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净）等。两性霉素B 是一种多烯类广谱抗真菌药物，由于该药在治疗剂量下存在较严重的毒副作用，限制了其在临床上的使用。同时随着氟康唑等三唑类药物的耐药性日益严重，新型棘白菌素类抗真菌药物的出现快速被临床接受并成为一线抗真菌药物。米卡芬净是新一代棘白菌素类抗真菌药物，能抑制易感真菌细胞壁的一种基本成分l，3-β-D 葡聚糖的合成，对念珠菌和曲霉菌具有广谱抗菌活性[3]。本研究就米卡芬净与氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净治疗IFI 的临床效果、安全性与经济性进行评估，以期为患者临床用药提供参考，促进医疗资源合理使用。

1 资料与方法

1.1 文献来源

通过计算机系统检索以下各专业数据库：PubMed、Medline、Embase、Cochrane library 和中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台，限定检索时间为数据库建库至2018年8月。

1.2 纳入标准

1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial,RCT），不限盲法、分配隐藏，患者不限年龄、性别，文献发表语言限定为中文和英文。2）研究对象：确诊或拟诊IFI 患者，且未接受过其他全身抗真菌药物治疗。3）干预措施：试验组采用米卡芬净注射剂静脉给药，对照组选用常用抗真菌药物，包括氟康唑、伏立康唑或卡泊芬净注射剂静脉给药。4）结局指标：①临床有效率；②药物不良反应发生率。

1.3 排除标准

1）米卡芬净联合其他药物治疗的临床试验研究。2）回顾性研究。3）文献的试验设计相对不严谨（例如疗效判定标准不规范、样本信息陈述不清或不全等）。4）未公开发表、仅有摘要的研究或会议论文以及重复发表文献。

1.4 检索策略

采用“主题词”联合“关键词”检索策略，中文文献检索词包括“米卡芬净”“真菌感染”“侵袭性真菌感染”；英文文献检索词包括“micafungin”“Fungal Infection”“Invasive fungal infection”。同时对检索得到的文献进行参考文献回溯性二次检索。

1.5 数据提取与质量评价

由两名研究者独立按照纳入/排除标准进行筛选，通过阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳排标准文献，对可能符合的文献进行全文阅读，由其共同决定是否将文献纳入，若有分歧需相互讨论解决或由第三者判断解决。采用预先设计的提取表格，分别提取相关文献资料，包括文献题目、发表年限和作者信息；研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性和干预措施；疗效指标以及药物不良反应发生率。

RCT 偏倚风险评估按照 Cochrane 系统评价员手册5.1 版质量评价标准进行独立评价[4]。Cochrane 协作网的“风险偏倚评估”工具包括7 个方面：1）是否采用随机分配方法；2）分配方案是否隐藏；3）对研究对象及治疗方案实施者是否采用盲法；4）对结果测量者是否采用盲法；5）结果数据是否完整；6）选择性报告的研究结果；7）其他偏倚来源。按照上述7 项评判标准对文献作出“低度偏倚”“高度偏倚”“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）3 种评价。

1.6 成本确认及成本-效果分析

药物经济学成本包括直接成本、间接成本和隐形成本，直接成本又包括直接医疗成本和直接非医疗成本[5]。本研究假设病例的来源、基本情况和主要症状相近，临床上检查费、挂号费等一致，故本研究的成本只包括药品成本。治疗成本数据来源于药品价格315 网站。将Meta 分析疗效结果与治疗成本相结合，进行药物经济性评价。针对临床疗效比较差异有统计学意义的试验方案采用成本-效果分析方法，临床疗效比较差异无统计学意义的试验方案采用最小成本分析方法[5]。

1.7 统计学分析

采用Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.3 软件进行系统评价分析。二分类变量资料采用优势比（odds ratio,OR）表示，数值型变量资料采用加权均数差值（weighted mean difference,WMD）或标准化均数差值（standard difference,SMD）表示，并用95%置信区间（95%CI）表示相关效应指标。纳入研究间的异质性采用χ2检验，当检验结果I2＜50%且P＞0.10 时，表示各项研究间无统计学异质性，可采用固定效应模型分析；当检验结果I2≥50%且P≤0.10 时，表示各项研究间有统计学异质性，需采用随机效应模型分析，并且根据可能的异质性因素进行亚组分析。假设检验采用μ 检验，用Z和P表示，P＜0.05表示差异有统计学意义；区间估计和假设检验结果在Meta 分析森林图中列出。

2 结果

2.1 文献筛选结果

按照上述检索策略检索各数据库，初检共获得相关文献106 篇。通过阅读文题和摘要，排除非RCT、重复发表以及非临床研究文献，初筛获得24 篇文献。进一步阅读全文复筛，最终得到符合纳入和排除标准的7 篇RCT 研究文献（包括英文文献6 篇，中文文献1 篇）。相关检索路径及结果见图1。

2.2 纳入文献一般特征

纳入研究的7 篇文献[6-12]共包括2075 例患者，其中试验组1161 例，对照组914 例。7 篇文献中有3 项研究[6-8]为米卡芬净与氟康唑比较，2 项研究[9-10]为米卡芬净与伏立康唑比较，2 项研究[11-12]为米卡芬净与卡泊芬净比较。各研究的试验组与对照组基线数据具有可比性。纳入研究的基本信息见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

根据“Cochrane 系统评价员手册”提供的偏倚风险评估方法，对纳入的7 项RCT 研究进行评估。其中有3 项RCT 研究为充分随机[9,11-12]，其余4 项研究的随机方法描述不清楚[6-8,10]；5 项RCT 研究未提及分配方案隐藏[6-7,9-11]；在盲法上，有3 项RCT 研 究采用了双盲[8,11,12]；所有RCT 研究均报告了失访人数及失访原因。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2、图3。

图1 文献筛选流程

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床有效率 疗效判定标准[13]：痊愈：患者在治疗观察期临床症状消失，微生物学检查结果阴性，影像学结果正常；显效：患者在治疗观察期侵袭性真菌感染临床症状得到明显改善，真菌微生物学检查连续两次测定均低于诊断界值；病情稳定：患者在治疗观察期侵袭性真菌感染临床症状无明显改善，各种影像学或病原微生物检查无明显进展；无效：指患者的疾病进程出现恶化，并且病灶出现扩大或加重等。总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。

在所纳入的7 项RCT 研究中，研究终点均涉及临床有效率，试验组患者共计1161 例，对照组共计914 例。异质性检验显示（χ2=7.05，df=6，P=0.32，I2=15%），表明不同研究之间不存在异质性，可采用固定效应模型分析。其中有3 项研究[6-8]以氟康唑作为对照药，试验组（米卡芬净组）的临床有效率（83.28%）高于对照组（氟康唑组）的临床有效率（77.03%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）[OR=1.39，95%CI（1.04～1.85），Z=2.22，P=0.03]，提示米卡芬净组的临床有效率优于氟康唑组。有2 项研究[9-10]以伏立康唑作为对照药，试验组（米卡芬净组）的临床有效率与对照组（伏立康唑组）比较，两组差异无统计学意义[OR=0.69，95%CI（0.34～1.41），Z=1.01，P=0.31]，提示米卡芬净组的临床有效率与伏立康唑组相似。有2 项研究[11-12]以卡泊芬净作为对照药，试验组（米卡芬净组）的临床有效率与对照组（卡泊芬净组）比较，两组差异无统计学意义[OR=0.98，95%CI（0.69～1.39），Z=0.13，P=0.89]，提示米卡芬净组的临床有效率与卡泊芬净组相似。将上述研究结果合并后，试验组与对照组组间差异无统计学意义（P＞0.05）[OR=1.15，95%CI（0.93～1.41），Z=1.26，P=0.21]。见图4。

2.4.2 安全性 在所纳入的研究中，有6 项RCT 研究[7-12]报告了米卡芬净组与对照组有关药物不良反应发生率。异质性检验显示（χ2=2.85，df=5，P=0.72，I2= 0%），表明不同研究之间不存在异质性，可采用固定效应模型分析。其中有2 项研究[7-8]以氟康唑作为对照药，结果显示米卡芬净组与氟康唑组之间差异无统计学意义[OR=0.94，95%CI（0.67～1.33），Z=0.34，P=0.74]，提示米卡芬净组的药物不良反应发生率与氟康唑组相似。有2 项研究[9-10]以伏立康唑作为对照药，结果显示米卡芬净组与伏立康唑组之间差异无统计学意义[OR=0.94，95%CI（0.39～2.25），Z=0.14，P=0.89]，提示米卡芬净组的药物不良反应发生率与伏立康唑组相似。有2 项研究[11-12]以卡泊芬净作为对照药，结果显示米卡芬净组与卡泊芬净组之间差异无统计学意义[OR=1.20，95%CI（0.87～1.65），Z=1.12，P=0.26]，提示米卡芬净组的药物不良反应发生率与卡泊芬净组相似。将上述研究合并后，试验组（米卡芬净组）与对照组组间差异无统计学意义[OR=1.06，95%CI（0.85～1.33），Z=0.53，P=0.59]。见图5。

表1 纳入文献的基本特征和治疗方法

图2 文献风险偏倚百分图

2.5 发表偏倚分析

对纳入研究的7 项RCT 试验的临床有效率进行发表偏倚分析，以各研究的OR为横坐标，OR对数值标准误SE 为纵坐标绘制漏斗图，见图6。结果显示各点在图中分布基本对称，提示试验组与对照组治疗侵袭性真菌感染的临床有效率结果存在发表偏倚的可能性较小。

2.6 经济学评价结果

2.6.1 成本数据 药物经济学评价可从不同利益集团角度出发。如患者、医院、药厂、保险机构、社会等，评价者所站角度不同，成本和效果测量内容不同[14]，本研究拟从支付者角度出发，评价米卡芬净的药物经济学效果。根据药品成本＝药品单价×药品每日用药剂量×治疗疗程，计算药品成本。治疗疗程以本研究所纳入的7 项RCT 试验的治疗疗程（2～4 周）上限值28 d 为计量数据。见表2。

2.6.2 成本-效果分析 由Meta 分析结果可知，针对侵袭性真菌感染的治疗，米卡芬净的临床有效率显著优于氟康唑，故选用成本-效果分析方法分析米卡芬净与氟康唑的经济性。根据Meta 分析纳入的3 篇文献[6-8]，得到每篇文献中试验药（米卡芬净）与对照药（氟康唑）治疗侵袭性真菌感染的临床有效率，然后根据Meta 分析结果提供的权重值，计算3项研究加权后的临床有效率，并以此作为效果指标。加权后试验组（米卡芬净）的临床有效率为81.70%，对照组的临床有效率为76.31%，见表3。

基于上述效果数据及药品成本进行药物经济学评价，结果显示，米卡芬净比较氟康唑治疗侵袭性真菌感染的临床疗效每增加1 个单位，成本增加2811.64元。见表4。目前，全球仅部分国家（地区）确定了成本-效果阈值，包括中国在内的大多数国家（地区）尚未确定本国（地区）的阈值[15]。在绝大多数情况下，成本-效果阈值的缺失经常会导致成本-效果分析无法实现对方案经济性的判定和方案的选择。因为最佳的成本-效果方案并不单纯是指成本-效果比值最低的方案，而应该是指治疗成本合理、临床疗效最好同时药物安全性最好的治疗方案。米卡芬净相较于氟康唑在治疗侵袭性真菌感染的过程中，增量成本-效果比值（ICER）的经济性需要取决于社会和患者个人对健康收益的意愿支付。在意愿支付范围内，米卡芬净相对于氟康唑具有较好的成本-效果比。

图3 文献风险偏倚总结图

图4 试验组与对照组临床有效率的Meta 分析森林图

图5 试验组与对照组药物不良反应发生率的Meta 分析森林图

图6 试验组与对照组临床有效率的Meta 分析漏斗图

表2 主要抗真菌药品价格及用法用量统计

表3 米卡芬净与氟康唑临床有效率效果数据

表4 米卡芬净组与氟康唑组成本-效果分析结果

2.6.3 最小成本分析 最小成本分析是指在结局指标等效时，比较两个或多个方案在成本上的差异，从 而选出成本最小的方案[16]。由Meta 分析结果可知，有2 项研究[9-10]以伏立康唑作为对照药，试验组（米卡芬净组）的临床有效率与对照组（伏立康唑组）比较，两组差异无统计学意义[OR=0.69，95%CI（0.34～1.41]，Z=1.01，P=0.31），提示米卡芬净组的临床有效率与伏立康唑组相似，故进行最小成本分析。结果显示，米卡芬净组的成本26 792.64 元，低于伏立康唑组的成本58 724.42 元，故米卡芬净组的治疗方案与伏立康唑比较更为经济。另有2 项研究[11-12]以卡泊芬净作为对照药，试验组（米卡芬净组）的临床有效率与对照组（卡泊芬净组）比较，两组差异无统计学意义[OR=0.98，95%CI（0.69～1.39），Z=0.13，P=0.89]，提示米卡芬净组的临床有效率与卡泊芬净组相似，故进行最小成本分析。结果显示，米卡芬净组的成本26 792.64 元，低于卡泊芬净组的成本42 781.82 元，故米卡芬净组的治疗方案与卡泊芬净比较更为经济。

2.6.4 单因素敏感性分析 敏感性分析是为了验证不同假设对分析结果的影响程度，是数据稳定可靠的评价指标。针对成本-效果分析，药品价格和药品疗效是不确定性较大的两个因素，同时也是直接影响ICER 的主要因素，因此保持其他指标不变，分别对药品价格和药品疗效进行敏感性分析。药品疗效的变化范围为 Meta 分析得到的效果数据95%CI，药品价格的变化范围为原始数据上下波动10%。敏感性分析结果显示，研究结果总体稳定。针对最小成本分析，随着医疗体制的改革深化，药品价格必然呈下调趋势，故本研究假设两种药品价格均下降25%，由此进行敏感性分析。敏感性分析结果显示，药价下调并不影响最小成本分析结果，验证了上述结果的稳定性和可靠性，即米卡芬净组的治疗方案更为经济。见表5。

表5 敏感性分析结果

3 讨论

目前临床使用的米卡芬净是1989年日本科学家对从6000 个微生物发酵液样本中筛选出的FR901379的酰基侧链进行进一步改良得到的FK463，它在保留FR901379 水溶性的基础上，能够获得抗菌活性的提高、抗菌谱的扩展以及不良反应的降低[17]。米卡芬净临床上被用于治疗对其他抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的真菌感染患者、消化道念珠菌病以及预防造血干细胞移植患者的真菌感染。米卡芬净在侵袭性真菌病的预防和治疗方面效果显著。

本研究通过Meta 分析结果显示：米卡芬净用于治疗侵袭性真菌感染的临床有效率优于氟康唑，两组差异有统计学意义；且两者的药物不良反应事件发生率差异没有统计学意义。米卡芬净分别与伏立康唑和卡泊芬净比较，临床有效率均没有统计学差异，并且米卡芬净与伏立康唑和卡泊芬净之间的药物不良反应发生率差异亦没有统计学意义。提示米卡芬净是氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净的良好替代用药，可用于其他药物耐药时的替代治疗。

在药物治疗方案的选择上，除关注“有效性”与“安全性”外，经济性也是临床治疗决策和合理用药需要重点关注的一个方面。本研究从循证药物经济学角度，采用Meta 分析分别评估米卡芬净与氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净的临床效果；同时从经济学角度，对各方案的成本效果进行分析，可以得出以下结论，对于侵袭性真菌感染的治疗，米卡芬净的临床有效率优于氟康唑，差异有统计学意义，增量成本-效果分析结果显示，在意愿支付范围内，米卡芬净相对于氟康唑具有较好的成本-效果比。对于米卡芬净与伏立康唑和卡泊芬净的比较，虽然米卡芬净的临床有效率与伏立康唑和卡泊芬净相当，差异均无统计学意义，但最小成本分析结果显示，米卡芬净的治疗成本显著低于伏立康唑和卡泊芬净，米卡芬净与伏立康唑和卡泊芬净对照比较更为经济。

本研究尚存在一定的局限性：1）从试验设计来看，纳入研究的7 项RCT 研究整体质量并不理想，在随机、双盲、分配隐藏等方面都存在一定缺陷，纳入研究的患者例数亦较为有限，期待能够开展更多高质量、大样本的随机对照临床试验，进一步验证米卡芬净与其他抗真菌药物的疗效和经济性。2）本研究没有包括由于米卡芬净或者其他抗真菌药物导致的不良事件而产生的相关费用。不过，排除不良事件产生的相关费用对本研究结果并未产生显著影响，因为米卡芬净与其他抗真菌药物在研究中观察到的不良事件发生率也是相近的。

综上所述，米卡芬净从临床疗效和药物经济学两个角度综合分析，均优于氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净，证明米卡芬净是治疗侵袭性真菌感染的较优方案。目前临床上用于治疗侵袭性真菌病的抗真菌药物大多价格昂贵，无论对社会还是个人都是沉重的经济负担，依据药物经济学效用最大化理论与成本最小化理论，应用成本-效果分析法从长远的角度综合考虑治疗、用药以及所致不良反应等所产生的费用，较为全面客观地评价抗真菌治疗及药物的成本与效果，对临床侵袭性真菌病治疗方案的选择起着重要指导作用。