肾移植术后肺部毛霉菌和曲霉菌混合感染1例

张庆，刘航，王维伟，邱爽，杨力，陈虹，陈慧娟，陈新国（解放军总医院第三医学中心器官移植研究所，北京 100039）

近年来实体器官移植受者的侵袭性真菌感染发病率呈上升趋势。在肺部侵袭性真菌感染中，曲霉菌最多见，而毛霉菌感染较少见且诊断困难，病死率高。尤其肾移植术后肺部毛霉菌和曲霉菌混合感染的诊治尚无相关报道。解放军总医院第三医学中心器官移植研究所近期在临床中成功诊治肾移植术后并发肺毛霉菌和曲霉菌混合感染1例，报道如下。

1 临床资料

患者男性，44岁，因“肾移植术后5个月余，发热伴气短1 d”为主诉入院。既往无吸烟史及糖尿病史。肾移植术后出现移植物恢复延迟，入院前血肌酐186 μmol/L。抗排斥治疗方案：他克莫司（tacrolimus，FK506）2.5 mg/12 h、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）500 mg/12 h、甲泼尼龙8 mg/d。患者无明显诱因出现发热，体温最高达39.8℃，随之出现胸闷、气短，无咳嗽、咳痰，无胸痛。入院后查体：体温38.4℃，脉搏每分钟98次，血压130/89 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）,呼吸每分钟22次，。神清，精神可，两肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。心、腹部查体未见阳性体征。辅助检查：C反应蛋白78.53 ng/L、白细胞4.59×109/L、中性粒细胞绝对值 91.1%、血小板181×109/L、血红蛋白 132 g/L，肝功能正常，尿素11.34 mmol/L，尿酸 525 μmol/L，肌酐 207 μmol/L、葡萄糖 4.74 mmol/L。淋巴细胞亚群 ：CD4 173 cells/μl。FK506 2.4 ng/ml。降钙素原0.69 ng/ml。真菌-（1-3）-β-D-葡聚糖检测（G实验）：276.6 pg/ml，半乳甘露聚糖检测（GM实验）（-），巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）IgM（-）、CMV-DNA（-），卡氏肺孢子菌 -DNA（-）、卡氏肺孢子菌组化测定（-），结核TB-spot（-），肿瘤CA系列均（-），多次化验痰标本找抗酸杆菌，痰普通细菌培养及真菌培养均未见异常。胸部CT：双肺炎性病变（图1A）。诊断考虑为肺部感染，给予莫西沙星、伏立康唑、磺胺等抗感染治疗，抗排斥药物方案调整为：FK506 0.5 mg/12 h、甲泼尼龙4 mg/d，停用MMF。治疗4 d后，体温正常，胸闷、气短症状基本消失。治疗1周复查胸部CT显示双肺炎性病变较前部分吸收，右肺上叶新发病变，呈团块状影，内见空洞样影（图1B）。停用莫西沙星、磺胺，继续伏立康唑治疗2周后复查胸部CT显示右肺上叶实性空洞病变较前增大（图1C），且双肺新发多个结节样病变。患者出现低热伴咯血症状，遂在局麻下行支气管镜灌洗检查，支气管灌洗液培养4 d后，显微镜下观察形态显示可见毛霉菌（图2A）和烟曲霉菌（图2B）。同时多次痰培养也显示可见毛霉菌和烟曲霉菌。行颅脑CT显示：双侧上颌窦炎。行鼻腔镜取分泌物培养显示烟曲霉菌。临床诊断为肺部真菌（毛霉菌、曲霉菌）感染。遂停用伏立康唑，给予小剂量两性霉素B脂质体〔每瓶50 mg，1.3 mg/（kg·d）〕联合足量泊沙康唑口服混悬液（200 mg/6 h）治疗。治疗2周后患者咯血消失，治疗8周后复查胸部CT显示双肺病灶明显吸收好转（图1D）。出院后回当地医院继续治疗。

2 讨 论

侵袭性肺部真菌感染中曲霉菌是最为常见的致病菌之一，毛霉菌较少见[1-2]。但近年来，实体器官移植受者中的毛霉菌及罕见真菌感染呈增加趋势[3]。曲霉菌和毛霉菌均为条件致病菌，可侵入支气管和肺产生急性炎症，好发于机体功能低下的患者，如实体器官移植受者。但关于实体器官移植术后曲霉菌和毛霉菌混合感染肺病尚无报道。

图1 肺部CT检查显示肺部炎性病变

图2 支气管灌洗液培养后显微镜下观察致病菌的形态

肺毛霉菌感染较曲霉菌肺炎起病急骤，进展快，病死率高达 65%以上[2]。因此早期诊断毛霉菌性肺病是提高生存率的关键。但是侵袭性肺曲霉菌感染与肺毛霉菌感染的临床表现均缺乏特征性。主要临床症状为发热、呼吸困难、低氧血症及咯血等。两者的影像学特征较难区分。尽管肺组织活检是诊断金标准，但由于肺穿取活组织病检为侵入性检查，可操作性差，发生气胸、肺出血等风险高，不宜被患者接受做为首选及常规诊断方法。支气管灌洗及反复痰液培养可操作性好，是临床常用的检测真菌的方法。本病例通过支气管肺泡灌洗液及痰液标本检测出毛霉菌及曲霉菌。因此，支气管肺泡灌洗及反复痰液培养有助于早期临床诊断。近年多个国内外指南/共识发布提倡实体器官移植受者侵袭性真菌感染的分级诊治[4-6]，有助于对符合拟诊和临床诊断患者给予早期治疗。鉴于肺毛霉菌感染发病凶险，预后极差，本科室认为对于咯血、肺内实变空洞病灶伴晕征或反晕征，应加强警惕毛霉菌发生，应尽早行支气管灌洗检查，送检灌洗液及痰液标本，进行多次培养鉴定。对于可疑毛霉菌感染，不可轻易认为标本污染而弃之，需排除标本污染的可能。

真菌GM试验是诊断曲霉菌的检测方法之一，而毛霉菌感染时GM实验常为阴性，因此对于GM试验阴性的临床疑似侵袭性真菌感染患者，应警惕毛霉菌感染，建议行支气管灌洗及痰液培养，必要时行肺组织穿刺活检明确诊断。同时，因GM试验存在假阴性率，对于GM实验阴性结果尚不能排除曲霉菌感染。本病例患者多次化验GM试验均为阴性，但最后通过支气管灌洗液培养鉴定确诊为毛霉菌和曲霉菌混合感染。此外，本病例患者采用伏立康唑治疗失败。因此，我们提出对于伏立康唑治疗无效的可疑侵袭性真菌感染病灶，应警惕可能存在毛霉菌感染，目前只有两性霉素B及其脂质体、泊沙康唑是治疗毛霉菌的药物，同时也可有效治疗曲霉菌。两性霉素B 脂质体的肾毒性等副作用明显小于两性霉素B，临床上逐渐替代两性霉素B成为毛霉菌治疗首选药物。泊沙康唑属于第二代唑类抗真菌药物，适应证为侵袭性曲霉菌病的预防性治疗[7]，以及其他抗真菌药物治疗失败或不耐受时的补救治疗。是目前唯一对毛霉菌属等接合菌有效的唑类药物[8]。泊沙康唑对于轻度到重度肾功能不全均无需调整剂量，毒副作用较小。由于泊沙康唑需要达到治疗窗浓度才能有效治疗，因此使用泊沙康唑期间需要监测药物浓度。本例患者移植肾功能不全，采用小剂量两性霉素B脂质体〔1.3 mg/（kg·d）〕 联合足量泊沙康唑治疗方案，有效治疗了曲霉菌和毛霉菌混合感染肺病。患者耐受性好，同时减轻了患者经济负担。

侵袭性毛霉菌病做为一种危及生命的罕见疾病，目前在医学领域未被较好的认识。由于其类似于曲霉感染，对于实体器官移植受者，即使在怀疑肺曲霉菌病时，重视对侵袭性毛霉病的诊断和治疗是必要的。