非布索坦治疗肾移植术后合并高尿酸血症的临床研究

祝藩原，傅尚希，陈瑜，郑鳕洋，王继渊，丁越，韩澍（上海长征医院器官移植科，上海 200003）

肾移植术后患者因药物、移植肾功能异常以及代谢功能减退等因素，高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）发生比较普遍。有文献报道，肾移植术后采用包含环孢素A（cyclosporin A，CsA）的免疫抑制方案的患者中，HUA的患病率为30%～84%，采用不包含CsA的免疫抑制方案的患者中，HUA的患病率为19%～55%[1]。研究表明，HUA是慢性移植肾损伤的一个独立危险因素[2-3]，不利于移植肾的长期存活。非布索坦（febuxostat）是一种黄嘌呤氧化抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血尿酸（serum uric acid，SUA）水平，临床上应用广泛。但是关于非布索坦治疗我国肾移植术后患者HUA的临床证据较少。因此，本研究旨在通过观察肾移植术后HUA的患者应用非布索坦的临床疗效及药物的安全性，为临床治疗肾移植术后HUA提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料：回顾性分析2016年1月—2017年12月本院规律随访的肾移植术后伴有HUA的患者104例，其中男性患者63例，女性41例，平均年龄47.5（26～74）岁。所有患者均采用二联或者三联免疫抑制方案，包括钙调神经磷酸酶抑制剂（CsA为25例、他克莫司为79例）、吗替麦考酚酯或麦考酚钠肠溶片、醋酸泼尼松。入选标准：① 在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹SUA男性和绝经后女性＞420 μmol/L，非绝经女性＞360 μmol/L[4]；② 接受传统降尿酸治疗〔生活方式干预、碱化尿液、别嘌醇（0.1～0.2 g/d）或苯溴马隆（50 mg/d）〕至少4周，SUA水平仍可诊断为HUA。排除标准：① 肝肾功能异常者，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）＞正常值2 倍； ② 白细胞（white blood cell，WBC）＜ 4.0×109/L；③ 使用氯沙坦和贝特类降脂药物者；④ 消化道溃疡活动期或恶性肿瘤患者；⑤ 应用噻嗪类利尿剂、阿司匹林（＞300 mg/L）或其他水杨酸制剂者。

1.2 药物治疗方案：接受传统降尿酸治疗或苯溴马隆50 mg/d至少4周，患者停用别嘌醇或苯溴马隆，改为服用非布索坦，起始剂量为40 mg/d。以SUA降至360 μmol/L以下为达标标准[5]，疗程12周。治疗期间达标后改为20 mg/d口服续贯，如服用40 mg/d 1周后仍未达标的患者增加剂量至80 mg/d。

1.3 数据分析：观察患者治疗前及治疗后的SUA、血肌酐（serum creatinine，SCr）、ALT、WBC、免疫抑制药物谷浓度。观察患者治疗过程中有无痛风急性发作、皮疹、肝功能损害、血细胞减少、心律失常、心肌梗塞等不良反应发生情况。

1.4 伦理学：本研究符合医学伦理学标准，得到医院伦理委员会审批（20180416）。

1.5 统计学分析：应用MedCalc 10.4.7.0统计软件分析数据，自身前后比较采用配对t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者SUA水平的变化：非布索坦使用1周时，患者的达标率为69.2%，4周时患者的达标率为93.3%，12周时全部达标。治疗后与治疗前相比，SUA水平显著性降低（P＜0.001）。此外，非布索坦治疗不影响钙调神经磷酸酶抑制剂的血药浓度（表1）。同时，依据HUA的诊断标准，本研究分别评估了男性和绝经后女性、非绝经女性的SUA水平（图1）。

表1 患者接受非布索坦治疗前后血液、生化指标及免疫抑制剂药物浓度的变化（±s）

表1 患者接受非布索坦治疗前后血液、生化指标及免疫抑制剂药物浓度的变化（±s）

注：Tac为他克莫司

指标 例数（例） 治疗前 治疗后 P值SUA （μmol/L）104497.88±47.37348.05±49.88＜0.001 Scr （μmol/L）104115.01±34.08114.34±32.99 0.48 WBC （×109/L）104 7.28± 1.96 7.43± 2.10 0.16 ALT （U/L）104 17.28± 8.21 16.71± 7.11 0.21 CsA谷浓度 （ng/ml）104109.30±31.30108.27±23.33 0.75 Tac谷浓度 （ng/ml）104 5.62± 1.41 5.84± 1.46 0.12

图1 非布索坦治疗前后SUA的浓度变化（P＜0.001）

2.2 根据患者中位年龄，分别评估47岁及以下和48岁以上年龄段SUA降低水平（图2）；根据患者服用免疫抑制药物的不同，分别评估服用CsA和服用他克莫司患者的SUA降低水平（图3）。结果发现，各组治疗前后SUA水平均显著性下降（P＜0.001）。

图2 非布索坦治疗前后SUA的浓度变化（P＜0.001）

图3 非布索坦治疗前后SUA浓度的变化（P＜0.001）

2.3 不良反应：针对肝肾功能和血常规，选择性评估了治疗前后ALT、SCr、WBC计数等指标，结果发现治疗前后差异均无统计学意义（表1）。治疗过程中，其中2例患者出现痛风急性发作，均予以对症处理后好转。其他患者未观察到心血管相关不良反应的发生。

3 讨 论

Huang等[6]研究指出，HUA可能是移植肾功能障碍的独立危险因素。高浓度的SUA通过导致内皮细胞功能异常、炎症反应、肾脏血流动力学改变、诱发高血压以及刺激肾素 - 血管紧张素系统（reninangiotensin system，RAS）和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）系统等作用机制对肾脏产生损害[7-9]。HUA不仅影响移植肾的功能，而且因为其伴随的微炎症，可使患者心血管、内分泌等系统的致病风险大大增加[10]，继而影响移植肾长期存活和降低肾移植受者生活质量，同样会增加患者的经济负担。

目前降尿酸治疗的一线用药代表药物有别嘌醇、苯溴马隆，前者减少尿酸产生、后者促进尿酸排泄。然而，苯溴马隆不能用于中重度肾功能不全者，别嘌醇除了可导致胃肠道反应、肝功能异常以外，还可导致严重的皮肤不良反应，包括药物超敏反应综合征、重症多形红斑等，一旦发病致死率很高。

非布索坦为新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶高效选择性抑制剂，选择性地抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而减少尿酸的生成[11]。可经肝脏代谢并被肠道排泄，相比较于其他降尿酸药物，其对肾功能影响较小，适合肾功能受损合并HUA患者的治疗[12]。同时非布索坦有一定程度的肾保护作用。其可降低白介素-6和转化生长因子-β1的表达，减轻肾间质炎性细胞浸润以及α-激动蛋白及Ⅰ型胶原蛋白的表达，从而有效缓解甚至逆转尿酸性肾病早期纤维化改变[13-14]。另外非布索坦可减少活性氧族生成，减轻炎症和氧化应激反应，保护肾小管上皮细胞[15]。

目前国内外多个大型临床试验对非布索坦有效性进行了评价[16-17]，其中包括肾功能不全的受试者的研究。一致认为非布索坦可有效且持续降低患者SUA水平。本研究通过对肾移植术后HUA患者应用非布索坦发现，非布索坦治疗前患者SUA水平为（497.88±47.37）μmol/L，治疗后第十二周患者SUA降至 （348.05±49.88）μmol/L （P＜0.001），两者具有统计学意义，证实肾移植术后HUA患者服用非布索坦降尿酸治疗效果确切。同时本研究观察到肾移植患者应用非布索坦免疫抑制药物浓度水平在治疗前后差异无显著性，提示非布索坦的应用不影响免疫抑制药物浓度，与Tojimbara等[18]研究结论一致。考虑到HUA的发生与肾移植受者的性别、年龄以及免疫抑制药物不同具有明确的相关性，本研究依据HUA诊断标准、年龄、免疫抑制药物来分别评估非布索坦治疗前后SUA水平。结果发现各亚组治疗后比治疗前SUA水平下降显著。这说明非布索坦治疗肾移植术后HUA不受患者的性别、年龄以及免疫抑制药物不同的影响。本研究还发现大部分早期达标患者减量后仍能维持达标，这对于临床上药物减量治疗，从而减轻患者经济负担和减少药物副反应非常有意义。当然，这需要更大量样本循证医学证据来进一步支持。

非布索坦主要的不良反应包括肝功能异常、恶心、腹泻、皮疹和头痛[16]，甚至增加心血管事件的风险[17]。硫唑嘌呤的代谢产物之一是由黄嘌呤氧化酶介导，非布索坦黄嘌呤氧化酶的抑制作用可使硫唑嘌呤、咪唑立宾、巯嘌呤、茶碱等血药浓度升高、毒性增加，从而导致严重的不良反应。因此，非布索坦禁忌与上述药物同时使用。

本研究在12周的随访治疗中，除2例出现急性痛风发作，未见其他明显不良反应，对症处理后均恢复正常。提示非布索坦在肾移植患者中有较高的安全性。患者急性痛风发作的主要原因，可能是由于血清尿酸下降过快，体内尿酸结晶溶解，引起相应的炎症反应所导致。有学者对无症状HUA的肾移植受者是否需要降尿酸治疗提出异议，认为降尿酸过程中可能诱发痛风的发生，对患者造成困扰。但是，长期存在的HUA可能对心血管系统和肾脏均有损害[10]。欧洲抗风湿病联盟关于痛风管理的建议[5]也认为适当的降尿酸治疗可以减少痛风突发的频率，避免晶体形成，从而改善患者的生活质量。因此，及时治疗肾移植术后HUA是十分必要的。所以我们的经验和建议：① 肾移植术后HUA的患者需接受降尿酸治疗；② 非布索坦可作为推荐用药；③ 初始接受非布索坦治疗的患者密切随访尿酸水平，调整用药剂量，以期平稳降低尿酸水平，避免尿酸水平下降过快诱发痛风；④ 考虑非甾体类药物的肾毒性，不建议肾移植受者用此类药物预防治疗过程中痛风的发生。

综上所述，在传统综合治疗效果不佳的情况下，采用非布索坦治疗肾移植术后HUA效果确切，且无严重不良反应，安全性高。目前国内肾移植术后HUA治疗相关的临床研究较少，本研究为非布索坦在肾移植术后HUA患者中的应用的有效性和安全性增添了新的临床证据，为有效处理肾移植术后HUA所带来的不利后果提供了参考依据。