单中心终末期糖尿病肾病肾移植预后分析

宁媛，李宁，郭文萍，王明君，卫芬，赵艳霞，吕广娜，郭晓红（山西省第二人民医院肾移植中心，山西 太原 030012）

我国罹患糖尿病的人数逐年增加，2017年达1.14亿，位居全球之首。其中约20%～40%的糖尿病患者并发糖尿病肾病，成为慢性肾病及终末期肾病的主要原因[1]。既往研究表明原发病为糖尿病肾病的肾移植受者预后不良，本文回顾性分析终末期糖尿病肾病移植受者的预后并探讨其管理策略。

1 资料与方法

1.1 临床资料（表1）：回顾性分析本院2015年1月—2018年1月的276例死亡捐献供体（death donor，DD）肾移植受者的临床资料，将原发病为糖尿病肾病的20例受者作为试验组，将原发病为非糖尿病肾病的256例受者作为对照组。所有肾移植受者术前人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型均良好、淋巴细胞毒交叉试验≤5%，术前均使用巴利昔单抗（白介素-2受体拮抗剂） 或抗人T细胞兔免疫球蛋白 （antihuman T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG-F）或兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，rATG）进行免疫诱导，热缺血时间5～8 min，冷缺血时间不超过24 h，移植术后均口服钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNI）联合霉酚酸、糖皮质激素的三联免疫抑制剂方案抗排斥反应，CNI包括他克莫司（tacroclimus，Tac）、环孢素（cyclosporin A，CsA）。试验组术后血糖控制均采用门冬胰岛素+地特胰岛素，部分联合口服阿卡波糖片，控制目标为空腹血糖5.0～7.2 mmol/L，餐后血糖≤10.0 mmol/L。

表1 两组肾移植受者基本资料

1.2 方法：比较试验组与对照组在围术期移植肾功能延迟（delayed renal graft function，DGF）、感染、排斥反应的发生情况以及术后1年、2年、3年的移植受者和移植肾存活情况。

1.3 统计学分析：采用SPSS 24.0软件包对数据进行统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示。采用卡方检验或Fisher确切概率法比较试验组和对照组不同时期的并发症发生率。采用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线，采用寿命表法计算不同时间点的累积生存率。本文所有统计均为双侧检验，结果以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 试验组与对照组在围术期DGF、感染、排斥反应的发生率等方面均无统计学差异（P＞0.05），详见表2。

表2 两组围术期并发症比较（例，%）

2.2 试验组在术后6个月、1年、2年、3年的糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、血肌酐（serum creatinine，Scr）以及肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）水平见表3。

表3 试验组HbA1c、Scr、GFR水平（±s）

表3 试验组HbA1c、Scr、GFR水平（±s）

注：eGFR为估测肾小球滤过率

术后时间 HbA1c（%） Scr（μmol/L） eGFR（ml/min）6个月 7.3±1.1 96.1±19.7 69.5±15.3 1年 7.1±1.1 93.5±18.7 74.9±20.9 2年 6.8±1.0 97.6±20.7 80.3±20.0 3年 7.5±1.6 97.2±14.7 81.7±18.5

2.3 试验组与对照组在术后1年、2年、3年的移植受者及移植肾存活情况比较。两组生存率无统计学差异（χ2＝0.019，P＝0.890）。

试验组（20例）仅1例于术后14月死于NK/T鼻淋巴瘤（移植肾带功死亡）。1年人/肾生存率：100%/100%；2年人/肾生存率：95%/100%；3年人/肾生存率：95%/100%（图1）。

图1 试验组移植受者的生存曲线

对照组（256例）术后1年内死亡12例（感染6例、心梗3例、脑出血2例、血管破裂1例）、失功9例（切除8例、BK病毒相关性肾病1例）；术后1～2年死亡2例（肿瘤1例、感染1例）、失功1例（慢性排斥反应）。1年人/肾生存率：95.3%/96.8%；2年人/肾生存率：94.2%/96.8%；3年人/肾生存率：94.2%/95.7%（图2、图3）。

3 讨 论

图2 对照组移植受者的生存曲线

图3 对照组移植肾的生存曲线

终末期糖尿病肾病患者常伴有多系统慢性损害，如血管病变、视网膜病变、神经系统病变等，是肾移植的高危人群，因此肾移植术后易发生感染、DGF、排斥反应等并发症，且人/肾存活率相对较低。日本一项单中心研究结果显示[2]，糖尿病患者肾移植后人/肾存活率，1年95%/100%，3年88.2%/88.4%，5年84.6%/66.7%。韩国一项多中心队列研究显示[3]，糖尿病肾病肾移植受者的1年人/肾存活率97%/96.8%、5年95.4%/89.2%。本研究结果提示糖尿病肾病肾移植受者3年内人/肾存活率良好，这与本中心对其全面细致的管理密不可分。

充分的肾移植术前准备是移植成功的前提。应对移植受者进行术前的全面评估和全身调整，重点强调心血管评估和调整。糖尿病肾病终末期患者冠状动脉粥样硬化性心脏病发病率为36%[4]。患者有心绞痛症状、既往有心肌梗死病史或存在充血性心力衰竭，肾移植术前必须进行冠状动脉造影检查[5]。目前多数移植中心建议所有的终末期糖尿病肾病患者在肾移植术前均需行冠状动脉造影检查，严格把握肾移植手术适应证。此外，良好的组织配型，也是移植成功的关键。

肾移植术后科学全面管理是提高移植受者和移植肾长期存活的保障。一方面，通过饮食、运动、减重等方式进行生活方式干预；另一方面，做好各种移植后并发症的防控，尤其是感染和心血管并发症。具体措施如下：① 控制血糖。因肾移植后使用免疫抑制剂对胰腺β细胞功能和外周胰岛素作用有不利影响，很难达到目标血糖水平[6]。本研究中20例终末期糖尿病肾病肾移植受者均采取皮下注射门冬胰岛素联合地特胰岛素，部分口服阿卡波糖片的治疗方法，控制空腹血糖5.0～7.2 mmol/L，餐后高峰血糖≤10 mmol/L。国外研究指出[3]，肾移植术后远期HbA1c比血糖能更好的预测移植肾后存活情况，结合糖尿病、糖尿病肾病以及器官移植后的相关指南，HbA1c控制目标：7.0%～7.5%，最好在6.5%～7.0%，为避免低血糖反应，不应该≤6%。总之，对空腹、餐后高峰血糖以及糖化血红蛋白做好控制，可防止过度分解代谢，减少感染，改善胃麻痹和体位性低血压，降低心力衰竭和心肌梗塞等发生。② 积极预防感染。感染是导致术后受者死亡和受者移植肾带功死亡的主要因素。高血糖可使蛋白质合成能力下降，组织修复能力降低，导致切口延期愈合，高血糖还可抑制白细胞和吞噬细胞的功能，使机体抗感染能力下降[7]，导致糖尿病肾病肾移植受者术后更易发生感染。因此，围术期需在监控好血糖的情况下，积极预防细菌、真菌、病毒等感染，同时注意加强营养支持、改善贫血、做好肠道管理等。在随访中，注意通过预防用药和疫苗注射等防治巨细胞病毒、卡氏肺孢子菌、BK病毒、流感病毒、肺炎球菌等感染，定期全身免疫状态评估等。一旦发生感染，立即诊治，并适时调整免疫抑制方案行个体化治疗。③ 防止心血管事件。移植后心脑血管并发症是影响受者和移植肾长期存活的主要不利因素之一[8]。加强对肾移植后高血压及代谢性疾病的防治可降低终末期糖尿病肾病肾移植受者心血管疾病的发生，是改善预后的重要措施。肾移植术后长期服用皮质激素及钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNI），脂代谢异常的发生率较高，降低血脂以低密度脂蛋白（low densith lipoprotein，LDL）为目标，LDL＜2.59 mmol/L，对于极高危的患者，LDL＜2.07 mmol/L。肾移植术后高血压可导致肾功能损害、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），有研究表明，它是导致肾移植受者充血性心力衰竭和死亡的独立风险因素[9]。因此，对于终末期糖尿病肾病肾移植的受者，血压应控制在130/80 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa）以下[10]，出现蛋白尿应小于125/75 mmHg。国外一项回顾性研究显示：肾移植后1年血尿酸（serum uric acid，SUA）水平≥360 μmol/L的受者，会增加CVD的风险[11]。本中心研究显示，肾移植受者并发高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）后将SUA控制在≤360 μmol/l则肾功能更佳[12]。本中心研究显示，肾移植术后矿物质和骨代谢紊乱可持续存在，持续性甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism，HPT）在术后矿物质和骨代谢紊乱中起重要作用，术前有重度HPT的受者HPT可延续到术后远期，并增加术后远期高钙血症和低磷血症发生率[13]，因此，应积极治疗肾移植术后继发性HPT和高钙血症等。④ 免疫抑制剂的调整。终末期糖尿病肾病肾移植受者术后易发生DGF和排斥反应，应做好术前的组织配型和免疫诱导治疗，本中心采用联合静注人免疫球蛋白进行免疫调节和免疫替代取得良好的临床效果。有研究表明，移植后服用Tac者的eGFR高于服用CsA者[14]，而和CsA相比，Tac导致血糖升高的作用更强，动物试验表明，服用Tac的大鼠和服用CsA者相比，Ins2基因表达和胰岛β细胞增殖受到抑制[15]，本研究中有2例糖尿病肾病肾移植受者术后将Tac转换为CsA后，血糖与糖化血红蛋白均较前有所控制，但是产生了环孢素的肾毒性及代谢紊乱等不良反应，转换对长期存活的影响还有待研究。此外，糖皮质激素虽不良反应较多，但临床对于激素撤除后对肾移植受者肾功能的影响尚有争议[16]，本中心术后患者均无撤除激素，均采取小剂量长期维持。⑤ 肿瘤筛查。肾移植受者较普通人易发生肿瘤（0.60%～5.17%）[17]，肾移植术后新发恶性肿瘤是由多种因素共同作用导致。本研究中1例受者术后发生NK/T鼻淋巴瘤，因其恶性程度高、病情进展快，于术后14个月死亡。因此，应重视术后肿瘤的定期筛查。

对于终末期糖尿病肾病患者，最适宜接受胰肾联合移植，移植成功后不必应用外源性胰岛素，延缓或预防糖尿病肾病的复发，稳定运动神经元的病变，改善已形成的视网膜病变、胃轻瘫、神经源性膀胱、代谢异常、心肌和外周血管病变，生存率和生活质量明显提高[18]。但因胰肾联合移植治疗风险大，手术适应证相对严格，故多数患者仍选择单独肾移植方式。

综上所述，对于终末期糖尿病肾病肾移植受者，严格把握适应证、充分的术前准备、良好的组织配型，以及术后合理应用免疫抑制剂、科学合理精细化管理是提高人/肾长期存活的有力措施。本研究是一项单中心回顾性研究，纳入样本量比较少，随访时间比较短，还有待于今后更进一步的长期深入的研究。