肾移植术后代谢性骨病的研究进展

张江伟，郑瑾，郝琳，王颖，郭启航，郭挺，丁小明（西安交通大学第一附属医院肾病医院肾移植科，陕西 西安 710061）

肾移植术后患者因长期服用免疫抑制剂引起代谢性骨病，尤其是糖皮质激素（glucocorticoid，GC）导致糖皮质激素性骨质疏松（glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP）和糖皮质激素相关性股骨头坏死〔steroid（glucocorticoid）-induced avascular osteonecrosis of the femoral head，SANFH〕。随着透析和药物治疗的改进、肾移植技术的发展、患者营养状况的改善及对肾病认识的提高，使患者的生存时间大大延长，代谢性骨病的发病率也随之明显增加，严重影响患者生活质量。本文对肾移植前后代谢性骨病的研究进展加以综述，并为代谢性骨病有效的防治提供参考依据。

1 肾移植术后代谢性骨病的发生机制

肾移植术后代谢性骨病除去因肾功能异常期间引起由于钙磷及维生素D等代谢障碍，继发甲状旁腺功能亢进而引起的肾性骨病外，术后长期服用免疫制剂（包括GC、抗代谢类药物及钙调磷酸酶抑制剂等）是其发病的重要因素。其中GC是引起代谢性骨病的最主要原因，主要包括GIOP和SANFH。然而其他免疫抑制剂对骨代谢的影响目前仍存在诸多争议。

1.1 GC相关性骨质疏松：GIOP的发病率仅次于女性绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症，是最常见的医源性因素[1]，以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的代谢性骨病，GIOP起病隐匿，早期不易被发现，如果得不到有效干预治疗，后期严重可能出现骨折、骨坏死等并发症，影响患者生活质量。研究表明，即使给予低剂量2.5 mg GC治疗，长期骨折的风险依然存在[2]，而肾移植术后患者接受GC治疗量远远大于2.5 mg。GIOP的主要发病特点是在开始治疗后3～6个月即发生、迅速的骨质流失[3]。临床上将GC治疗时间少于3个月称为短期用药，3～6个月为中期用药，6个月以上为长期用药。肾移植术后患者因长期接受超生理剂量GC治疗，骨质疏松骨折发生率将达30%～50%，而且初次骨折后再骨折的发生风险大大増加[4]。Vestergaard等[5]研究结果表明，接受GC治疗者，停药时间需大于1年以上，发生骨折的风险才能接近正常人群。研究报道，正在使用或曾使用GC的中国人群中90%存在骨量减少或骨质疏松，其中骨质疏松发生率达到41.4%，4%的患者曾发生病理性骨折，GC导致骨小梁骨量丢失的作用较皮质骨更强，因此GIOP在椎体表现得更为明显[6]。GIOP的发生率与GC剂量、用药时间及给药方式等均有很大关系。

GIOP的发病机制主要包括增加骨吸收和减少骨形成：① GC通过直接促进破骨细胞生成而增加骨吸收，此外GC可增强成骨细胞甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）受体表达而使成骨细胞对PTH的反应性增强，刺激甲状旁腺细胞分泌过多PTH，诱发甲状腺功能亢进，从而导致骨吸收增加，因此切除甲状旁腺是防治GIOP的重要手段之一[2]。GC也可直接抑制成骨细胞增殖，并增加破骨细胞的骨吸收。GC抑制肠道钙转运而减少肠钙吸收，并增加尿钙排泄，导致血钙降低引起继发性甲旁亢，致骨吸收增加。② GC可减少成骨细胞数量，直接损害成骨细胞的活性，介导成骨细胞凋亡，抑制成骨细胞Ⅰ型胶原和骨钙素基因表达，促进间质胶原酶基因表达，使Ⅰ型胶原和骨钙素（骨形成主要标志物）合成减少、降解增加导致骨基质丢失。③ 其他因素：如吸烟、酗酒、月经紊乱、慢性阻塞性肺病及性功能减退等内外因素共同作用下，增加GIOP发病率[7]。

2017年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）指南建议[8]，对长期接受（6个月以上）GC治疗的患者进行预防性性骨质疏松治疗，并常规接受骨折风险筛查，包括骨密度（bone mineral density，BMD）和骨转换标志物（bone turnover markers，BTM），根据筛查结果将患者的骨折风险分为高、中、低三级，分级结果可作为GIOP的防治依据（患者骨折风险分级方法见图1）。根据患者骨折风险的分级结果，低骨折风险可使用钙剂、维生素D以及改善生活方式进行基础治疗。基于疗效、药物副作用及花费等因素，中、高骨折风险的患者采用其他抗骨质疏松药物，首选药物为双膦酸盐，其次可选特立帕肽[9]，部分患者可以采用德尼单抗或雷洛昔芬治疗，器官移植患者不推荐使用德尼单抗[10]。图2为成年患者的初始药物治疗。

图1 ACR指南：初始骨折风险评估[7]

图2 ACR指南：成年患者的初始药物治疗[7]

对于长期接受GC治疗的成年肾移植患者，肾功基本正常（肾小球滤过率≥30 ml/min），且无代谢性骨病证据，指南额外的推荐如下:① 所有肾移植患者接受代谢性骨病专家的骨折风险评估；② 目前对于使用狄诺塞麦是否会导致感染缺乏安全性数据，故不推荐使用狄诺塞麦。

1.2 SANFH是激素治疗中最严重的并发症之一，可导致髋关节的骨关节炎、股骨头塌陷，因其起病隐匿、病因复杂、治疗效果欠佳、致残率高等，严重影响患者的生活质量。1953年，Pietrogrande首次报道糖皮质激素的使用与股骨头坏死有关。国内人群中，SANFH占所有股骨头坏死的24.40%[11]。目前SANFH发病机制目前尚未明确，其中包括以下几种学说：① 坏死发病机制学说，主要包括脂肪代谢异常、骨质疏松、骨内压升高、血管内凝血等；② 凋亡发病机制学说，主要包括激素代谢异常、骨髓基质干细胞脂肪分化、基因多态性等；③ 细胞自噬现象[12]；④ Siler等[13]认为 SANFH发病期间经历一个共同的骨质疏松的病理过程。研究结果表明，大剂量的激素可以通过多种途径导致维生素D代谢异常，使成骨细胞和破骨细胞的功能与活性受到影响，引起骨代谢异常，股骨头内骨小梁受到破坏造成骨折，股骨头塌陷影响其周围的血液循环发生SANFH。

目前对激素性股骨头坏死发病机制的仍需要进一步探索，目前治疗主要以药物治疗和外科手术为主，考虑SANFH发病期间经历骨质疏松的病理过程的指导思路，其与上文所述GIOP的防治也有相似之处，在此不再一一赘述。外科手术指征主要针对股骨头塌陷，对于年轻人建议保留髋关节的手术方式，人工关节置换术则适用于中老年患者[14]。但临床上合理使用糖皮质激素或者减少使用糖皮质激素在预防SANFH中仍起着至关重要的作用。

1.3 其他免疫制剂对骨代谢的影响：目前除GC外，其他免疫抑制剂对骨代谢的影响仍存在争论。环孢素作为目前临床最常用的免疫抑制剂之一，可直接作用于破骨细胞或T淋巴细胞而导致代谢性骨病发生[15]。Yamanaka 等[16]研究了肾移植术后 2年内代谢性骨病和环孢素的关系，研究显示环孢素是肾移植后代谢性骨病的独立危险因素。相反，有学者研究发现使用环孢素而未使用GC者并未出现明显骨代谢异常[17]。他克莫司通过抑制T淋巴细胞的活性、增殖分化及相关细胞因子的表达而发挥免疫抑制作用[18]，实验表明他克莫司能导致大鼠骨代谢紊乱，但是他克莫司是否对人类骨代谢产生影响的证据不足[19]。此外肾移植前存在较严重肾性骨病者，且术后未得到有效改善，加之移植后应用免疫抑制剂，代谢性骨病症状将进一步加重。

2 小 结

代谢性骨病是肾移植后常见并发症之一，其发病率约为50%[20]，其主要病因是服用免疫抑制剂，其中GC对骨代谢的影响最大。骨质丢失量与GC剂量、疗程及使用方法等有关，即使以低剂量GC治疗，依然存在骨折风险，因此服用GC疗程3个月以上的患者均应进行骨折风险评估（患者骨折风险分级方法见图1）[8]。GIOP的治疗原则是在病情允许的情况下减少GC使用剂量并缩短疗程，补充钙和维生素D以稳固骨密度BMD。ACR和英国分别将强的松量大于5 mg/d 或7.5 mg/d，用药时间3个月或6个月以上作为实施GIOP干预措施的阈值[21]。目前我国对GIOP诊断和治疗仍存在很大缺陷，研究报道显示，我国有32.7%自身免疫性疾病患者在接受GC治疗期间从未预防性抗骨质疏松治疗，双膦酸盐等钙剂以外的药物的使用率更低[6]，这需要我们医患之间共同努力，强化GIOP风险意识、推广GIOP风险评级、个体化合理用药检测。尤其是器官移植患者，应充分评估用药安全，制定个体化治疗方案，ACR指南额外推荐所有肾移植患者接受代谢性骨病专家的评估。

虽然关于激素性股骨头坏死发病机制众说纷纭，但股骨头缺血性坏死发病期间经历一个共同的骨质疏松的病理过程的机制达到广泛共识，这也为我们的预防和治疗提供一种可行性思路。通过研究激素性股骨头坏死病理机制，探索有效的SANFH治疗方案，是具有极大的社会意义。尤其是肾移植术后患者临床上合理使用糖皮质激素或者避免使用糖皮质激素在预防SANFH中起着至关重要的作用。针对肾移植后代谢性骨病的发病机制，在保证防止排斥反应发生的前提下，适当控制免疫抑制剂的用量，通过联合用药时减少GC的用量是防治重点[22]。

近年来，随着透析和药物治疗的改进、肾移植的开展、营养状况的改善及对肾病认识的提高，虽然患者的生存时间延长，但因对代谢性骨病的重视程度不够、发病机制不清及防治方案不统一等因素，发病率仍居高不下, 严重影响患者生活质量，甚至危及生命，关于代谢性骨病的研究任重而道远。