器官移植后高血压的发病因素

马麟麟（首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科，北京 100050）

高血压是实体器官移植术后的常见并发症，尤其以肾移植术后多见，发病率可达70%～90%[1]。移植后高血压可以直接导致移植物功能减退，甚至失功[2]。研究显示，肾移植后1年内，平均动脉压每升高10 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），则移植肾功能衰竭的风险增高1.30倍[3]。而移植肾功能损伤可进一步加重高血压，从而形成恶性循环。高血压对非肾脏器官移植（non-renal organ transplants，NROT）受者也可以造成肾脏损伤，甚至影响移植物功能。随着移植受者年龄的不断提高及移植物存活年限的不断延长，心脑血管疾病已经成为器官移植患者带有功能器官死亡的主要原因，因此，必须引起对移植后高血压的重视。

移植后高血压的发病原因和危险因素是多方面的。既有普通人群共同的危险因素，又有移植相关的因素。移植相关因素中，常分为供者来源因素和受者自身因素。不同器官移植术后的高血压发病原因有相似之处，同时又有各个器官不同的特点。器官移植术后的高血压大多数是继发性高血压，遗传等原因的原发性高血压多数发生在高血压肾病导致的肾功能衰竭病例中，本文不做重点叙述。

1 与普通人群共同的危险因素

1.1 代谢因素：《中国心血管病报告2014》中指出[4]，队列研究表明截止2009年我国新增高血压患者5.3人/100人年。《中国高血压防治指南2018修订版》报道[5]，至2015年，我国成人高血压发病粗率为27.9%（标准化率23.2%），与20世纪90年代初的流行病学调查结果比较，高血压发病率增长近一倍。近年来，我国城乡超重与肥胖人群有明显上升趋势，正常人群中代谢综合征亦呈上升趋势，这些都成为高血压的潜在发病群体。超重和肥胖增加全部人群全因死亡的风险，同时是引发高血压的重要危险因素。一项中国人超重、肥胖与高血压相关性随访研究发现[6]，高血压的发病率随体重指数的增加而增加，超重和肥胖人群的高血压发病率分别是正常体重指数人群的1.16%和1.28%。超重、肥胖与高血压的发病率关系最密切，是发生高血压的最重要和常见的危险因素。

1.2 饮食习惯：一项尿钠排除量与血压关系的研究发现，24 h尿钠排泄总量的中位数每增加2.3 g（100 mmol/d），平均收缩压与舒张压的中位数将分别增加5～7 mmHg和2～4 mmHg[7]。我国高血压指南中建议食盐摄入应＜6 g/d，但2012年的全国调查发现，成人每日食盐摄入量为10.5 g/d，仍远远高于指南推荐剂量[8]。因此，高钠、低钾饮食成为我国成人高血压发病的危险因素之一。

1.3 长期精神紧张：精神紧张通过激活交感神经系统促使血压升高，是高血压发病的因素。精神紧张包括焦虑、忧虑、心理压力大、精神负担重、愤怒、恐惧。有精神紧张的人高血压发病率是没有心理和精神因素人的1.55倍[9]。

1.4 其他因素：包括高血压家族史、年龄、糖尿病、脂代谢异常等疾病，以及不良生活方式，包括大量饮酒、缺乏体育运动和体力活动。近年来研究发现，长期接触PM2.5、PM10、SO2和O3的污染环境，可伴随血压的升高，成为高血压发病的风险[5]。

2 与器官移植相关的危险因素

2.1 供者有关发病因素

2.1.1 年龄和家族史：供者年龄的增加可使受者移植后高血压的风险增加。如供者有高血压家族史，受者移植后高血压的发生风险可以显著升高[10]。

2.1.2 供器官质量因素：如果供者肾体积过小，供肾与受者体重不匹配可导致移植肾早期发生代偿性高滤过状态，高过滤状态可损伤移植肾，进而促进纤维化发生而导致高血压[11]。当今器官捐献时代，供者捐献器官之前可能经历过失血、休克、感染、药物治疗、低氧血症等复杂情况，对实体器官及心血管系统可能造成损伤，影响移植后的恢复。

2.1.3 供者患有高血压或血压处于正常高值的高血压临界状态：在亲属供肾病例中，双亲给子女或年龄较长的兄弟姐妹之间供肾时，这种情况较常见。心脏移植的供者如合并高血压，则移植术后受体发生冠心病和加速性移植心功能丧失的风险增加[12]。

2.1.4 遗传因素：与高血压相关的遗传因素小窝蛋白（caveolin，CAV-1）是细胞内吞机制的重要通路，参与转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）的降解。该蛋白缺失的供者其TGF-β的活性异常升高，可加速移植肾的间质纤维化，并最终导致高血压及移植肾功能丧失。CAV-1的缺失还可增加肾脏对血管紧张素Ⅱ的摄取和敏感性，增加肾血管张力和近端小管对钠的重吸收，从而参与高血压的发病[13]。

2.2 受者相关发病因素：大多数器官移植患者术前即存在长期高血压，以肾移植患者最为突出。此外，移植患者同时还兼有普通人群中动脉粥样硬化或高血压发病密切相关的危险因素，如男性、吸烟、心血管疾病等，均参与移植术后高血压的发病[14]。

2.2.1 遗传因素：钠和醛固酮在肾脏的代谢过程中，有CYP3A5和ABCB1基因编码的蛋白参与的同时，放大了钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）的致高血压效应[15-16]。因此与移植后高血压的发病密切相关。

2.2.2 移植术后的肥胖和代谢综合征：与普通人群一样，肥胖和代谢综合征可以加重移植后高血压。在非移植病例中，术后肥胖和代谢综合征的发生率高达23.9%～40.0%。其中半数以上合并高血压[6，12]。术后1年内大部分肾移植受者平均体质量可增加5～10 kg[17]。此外，移植后新发糖尿病（new onset diabetes after transplantation，NODAT）以及阻塞性呼吸睡眠暂停（obstructive sleep apnea，OSA）常常与肥胖和代谢综合征互为合并症，参与移植后高血压的发病。

2.2.3 高尿酸血症：高尿酸血症是移植物功能丧失、心血管疾病以及肾脏疾病进展的预后影响因素[18]，但是否与高血压的发生相关仍未有肯定结论[19]。虽然有些系统评价未能显示降尿酸疗法可以改善高血压[20]，但高尿酸血症可能通过影响肾脏代谢间接促进高血压的发病越来越受到重视。

2.2.4 慢性肾病：在肾移植受者术前慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）分期越高，透析治疗时间越长，相应的内皮细胞功能、血管张力以及血管钙化等高血压发病高危因素越显著[21]。其他实体器官移植患者在移植期间常见急性肾功能损害（acute kidney injury，AKI）以及 CNI的肾毒性，与后期CKD导致的高血压的发生密切相关。肺移植期间如果出现不同程度AKI，致使术后肾功能可能恶化，导致高血压[22]。研究发现，使用CNI的胰腺移植受者，术后5年肾功能降低33%～44%[23]。因此，CKD的致高血压因素在各类实体器官移植患者中均可存在。

2.2.5 药物相关因素：近年发现，普通人群中药物因素导致的继发性高血压已成为高血压发病因素的第二位病因，占 18.3%[4]。其中免疫抑制剂与移植后高血压的发病关系密切，其中CNI与高血压的发病关系最为密切（表1）。环孢素A引起肾小球入球动脉痉挛、收缩导致血压升高。糖皮质激素是导致移植后高血压的另一个重要因素。肾移植术后发生冠状动脉疾病者15%，其中有50%～70%伴有左心室肥大，17%～40%因心脏病死亡。肾移植受者心脏病的发生率是正常同龄人群的3～5倍。免疫抑制剂诱发的药物性高血压、代谢综合征成为移植病例发生术后高血压的特殊危险因素[24]。

表1 常用免疫抑制剂致移植后高血压的相关机制[25]

2.2.6 其他移植相关的特殊因素：与移植手术本身相关的高血压发病因素还包括手术应激、移植器官功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）、急性或慢性排斥反应、血栓性微血管疾病以及原发性肾脏疾病的复发、移植肾动脉狭窄（transplant renal artery stenosis，TRAS）等解剖因素也与移植后高血压发病相关。TRAS可导致移植术后难治性高血压，其发生率可达1%～25%。手术损伤导致的狭窄也可发生于髂总动脉或髂外动脉的吻合口处。

3 移植术后高血压发病的危险因素与治疗的关系

近年来，不论我国还是其他国家的高血压指南，均强调高血压治疗开始之前，应对患者进行高血压危险分层的检测和评估，并对未来10年中发生心脑血管并发症及其他临床相关事件的评判和预估，是否存在靶器官的损伤是指导高血压治疗的依据。而移植后患者存在的高血压发病危险因素则是风险评估的基础，对每一例移植后高血压患者的危险因素评估和风险分层分析是治疗高血压的基础。充分了解移植后高血压的发病危险因素，科学、有效的治疗是维护移植器官功能、促进患者带有功能移植器官长期存活的重要措施和方法。