重组人凝血因子Ⅷ药品安全性及体内药学特性评价

霍记平，赵志刚

首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070

血友病是一种由凝血因子基因突变引起的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，主要分为血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)，分别约占所有血友病患者的80%～85%和15%～20%。目前我国血友病的患病率为2.73/10万人口。血友病患者严重出血时如不及时治疗可危及生命[1]。

凝血因子替代治疗是目前血友病有效的治疗措施，替代治疗药物主要包括重组人凝血因子Ⅷ(重组FⅧ)和血源性人凝血因子Ⅷ(血源FⅧ)[1]。使用不含任何血液成分的基因重组因子能大大降低已知和未知病原体感染风险，多数指南推荐重组FⅧ治疗[2,3]。由于不同品牌的药品质量差异较大，加上血友病患者需要终生治疗，这就给患者和医生选择药品带来很大压力[4]。2018年发表在药品评价的《凝血因子Ⅷ药品综合评价》对中国上市的4种血源FⅧ和3种重组FⅧ进行了综合评价。2018年新型重组FⅧ科跃奇®上市，为使不同重组FⅧ制剂综合评价更加全面，本文拟依据中国药品综合评价指南从药品安全性和体内药学特性两方面对目前国内市售的4种重组FⅧ制剂进行比较，以期为临床合理用药提供参考。

1 药品基本信息

目前已有4种进口重组FⅧ制剂在中国上市，基本信息见表1[5-8]。4种产品均可用于A型血友病出血的控制和预防。

2 药品安全性评价

2.1 病毒感染风险 病毒感染作为血友病治疗严重的并发症之一，严重影响治疗效果和患者预后。重组FⅧ因不含任何血液成分，大大降低了已知和未知病原体的感染风险[9]，极大地提高了治疗的安全性。

2018年国内上市的新型重组FⅧ科跃奇®优化分子结构，改进生产工艺，安全再升级，生产过程中采用20nm病毒过滤技术，可以去除蛋白质聚集体，降低抗药抗体及不良免疫反应发生风险[10-12]。目前已知最小病毒为20～30nm[13]，20nm病毒过滤技术能够去除细小病毒，有效降低病毒感染风险[10]，安全性进一步提高。

表1 国内上市的4种重组FⅧ制剂的基本信息Tab 1 Basic information of four kinds of FⅧ listed in China

2.2 抑制物发生率 血友病患者由于先天性基因缺陷，在胚胎期无法形成免疫耐受，在接受外源性凝血因子治疗后可激活机体免疫系统产生针对凝血因子的中和抗体，形成血友病抑制物，是目前血友病治疗中最常见也最严重的并发症。重型血友病A抑制物发生率为20%～30%，而且中型或轻型血友病A患者中5%～10%也会产生抑制物。抑制物的形成导致血友病患者的出血症状难以控制，致命性出血风险增高，生存质量下降，生存期缩短[14]。

抑制物的产生是遗传因素与环境因素共同作用的结果，FⅧ基因突变被认为在抑制物形成中发挥决定性作用[15]。非遗传性因素主要是指与治疗方式有关的因素，Gouw等[16]对初治患儿的相关临床资料分析，高强度暴露会使抑制物生成率增加，外科手术由于需要持续使用大剂量凝血因子，使抑制物产生的危险增加3.2倍[17]。抑制物多在替代治疗的最初50个暴露日内产生[18]，而规律的预防治疗可使患儿的抑制物发生率明显下降[17,19]。此外，Kurnik等[20]也证实预防治疗可减少抑制物的发生。

抑制物的发生是否与FⅧ制剂相关尚存在争议。表2列出了4种重组FⅧ制剂在目前临床研究中的抑制物发生情况[21-34]。值得注意的是，2018年上市的新型重组FⅧ科跃奇®在目前已完成的三期LEOPOLD临床研究中，纳入193例既往接受治疗的患者(previously treated patients, PTP)，无成人患者和儿童患者发生抑制物[21-23]。此外，截至目前，在CHESS研究、TAURUS研究等真实世界应用经验中，使用科跃奇®进行预防治疗的成人及儿童患者均未发生抑制物[35,36]。

3 体内药学特性

FⅧ的血浆谷浓度是重型血友病患儿预防治疗的重要参考指标之一[37]，维持FⅧ谷浓度＞1%，将血友病出血表型从重度转为中度，被认为是预防治疗的目标[38]。FⅧ＜1%定义为重度血友病，会发生关节或肌肉自发出血[39]，FⅧ谷浓度＜1%时间延长与出血风险增加相关[40,41]。一项长达25年的预防治疗研究结果表明，维持FⅧ谷浓度＞1%，年龄3～17岁患者的83%关节评分为0，患者可以正常生活[42]。

半衰期是制定预防给药剂量和频率的重要PK参数，对FⅧ谷浓度水平及FⅧ谷浓度＜1%的时间有很大影响[43,44]。研究表明，半衰期与患者年龄、血型及治疗药品有一定关系[45,46]，且与出血频率呈负相关[41]，个体患者应尽可能选择半衰期较长的产品，以延长维持FⅧ谷浓度＞1%的时间。目前尚无4种重组FⅧ制剂在同一人群中直接对比的半衰期数据，2017年Shah[46]发表的一项随机交叉、开放标签研究，也仅同时纳入了中国上市的两种重组FⅧ制剂，I期分析数据表明科跃奇®的平均半衰期为14.5h，百因止®为11.7h，科跃奇®对比百因止®半衰期延长24%(P＜0.0001)，这是由于科跃奇®较百因止®具有更高水平的多聚糖分支和唾液酸化作用[47]，多聚糖可稳固多肽链的结构，延长蛋白质的半衰期，唾液酸覆盖可干扰肝细胞中脱唾液酸糖蛋白受体(Asialoglycoprotein receptor，ASGPR)介导的内吞作用，保护糖蛋白不被快速清除[48,49]。上述研究群体PK模型模拟研究结果显示，每次输注30IU/kg科跃奇®，每周一、三、五各输注1次，可维持FⅧ谷浓度＞3%，而相同剂量频次的百因止®输注，每周一注射前FⅧ谷浓度会低于1%[46]。假设进行标准预防治疗(每周一、三、五输注，每次输注25IU/kg)，1例体重为25kg的患者，若要始终维持FⅧ谷浓度＞1%，选用科跃奇®治疗每周可较百因止®节省约250IU，全年可节省约13000IU，以重组Ⅷ因子250IU最高零售价4.488元/IU计算，可节省58344元。表3为各产品说明书及同一研究中记录的半衰期数据。

表2 国内上市的4种重组FⅧ制剂抑制物发生率的比较Tab 2 Comparison of the incidence of inhibitors of four kinds of FⅧ listed in China

表3 国内上市的4种FⅧ制剂的半衰期 (h)Tab 3 Half-life (h)of the 4 kinds of FⅧ listed in China (h)

合理选择药物对血友病患者的预防、治疗以及预后至关重要。抑制物和病毒感染是血友病患者输注凝血因子最担心的安全问题，4种重组FⅧ制剂均能够大大降低病毒感染风险，在抑制物产生方面，科跃奇®表现优秀，但仍缺乏上市后研究数据，需要在临床实践中进一步验证。药物半衰期对药物能够维持体内FⅧ谷浓度＞1%的时间有一定影响，半衰期较长的药物被认为治疗效果较好。在临床实践中，应根据患者疾病严重程度、个体差异以及经济条件综合考虑，科学合理选择药品，使患者获益达到最大，提高患者生活质量。