少见凝血因子缺乏症3例

王凯乐 黄细莲 钱申贤

出血性疾病在临床上比较常见，其发生率约占血液病患者的1/3。但先天性出血性疾病发病率较低，为少见甚至罕见疾病，且患者临床表现不尽相同，部分患者无明确家族史或平时无明显出血倾向，大多数患者未能得到及时准确诊断和正规治疗。现报道浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院血液科收治的3例凝血因子缺乏症患者，以供临床参考。

例1男，26岁。因“外伤致左下肢疼痛伴活动受限半天”于2015年7月24日收治入浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院。入院查体：生命体征平稳，心肺听诊无殊，腹平软，无压痛，患肢呈明显缩短畸形，活动受限，患侧大腿肿胀明显，局部压痛及轴向叩击阳性。否认肝炎、结核、肾病等病史，否认抗凝药物摄入史，既往无出血史及输血史，父母非近亲结婚，均体健，亦无出血史。X线片显示：左股骨干骨折。实验室检查示血常规：WBC 4.5×109/L，RBC 4.2×1012/L，Hb 117 g/L，PLT 198×109/L。凝血功能：PT34.7 s（正常范围为11～14 s），APTT 28.3 s（正常范围 24～40 s），TT 17.2 s（正常范围 14～21 s），Fib 2.01 g/L（正常范围 2.0～5.9 g/L），国际标准化比值3.44（正常范围为0.8～1.4），凝血因子Ⅶ活性为21%，其余凝血因子均在正常范围，血浆纠正试验可纠正患者凝血异常。肝功能、肾功能、电解质、自身抗体检测均无异常。诊断：凝血因子Ⅶ缺乏。明确诊断后予输注新鲜冰冻血浆400 ml，后患者凝血功能明显改善；为防止术中出血，术前予以输注凝血酶原复合物排除手术禁忌证后行骨科手术，手术过程顺利，术后恢复良好，无出血表现，出院后每周复查凝血功能，曾复查凝血因子Ⅶ活性为26%，随访1年无出血。

例22女，26岁。因“停经38周，发现凝血功能异常24周”于2016年6月15日入本院。患者孕24周时外院查凝血功能示APTT 56 s，多次复查凝血功能均提示APTT 50 s以上，凝血因子活性检测示凝血因子Ⅺ活性5%。既往体健，无明显出血表现，否认家族性遗传病史，否认肝炎史，否认药物过敏史。入院查体：一般状况好，全身皮肤及巩膜无黄染，心肺听诊无殊，脾脏触诊不满意，双下肢不浮肿。产科检查示：骨盆外测量：26cm-29cm-19cm-9cm，宫高34 cm，腹围96 cm，先露头，胎心143次/min，无宫缩，肛查未查。辅助检查示血常 规 ：WBC 8.2 ×109/L，Hb 110 g/L，PLT 216×109/L。凝血功能：PT13.4 s，APTT52.1 s，TT 16.3 s，凝血因子Ⅺ活性3.8%，其余凝血因子均在正常范围，血浆纠正试验可纠正患者凝血异常。肝功能、肾功能、电解质、自身抗体检测均无异常。入院后组织血液科、产科、麻醉科、儿科等多学科会诊讨论终止妊娠时机和方式，并诊断“先天性凝血因子Ⅺ缺乏”。术前予以患者输注新鲜冰冻血浆及凝血酶原复合物，将凝血因子Ⅺ维持在25%～50%且APTT达正常范围，经家属及患者同意后行子宫下段剖宫产手术，胎儿顺利娩出，产后无窒息，术

中出血不多，严密缝合切口。术后给予患者间断输注新鲜冰冻血浆并监测APTT及凝血因子Ⅺ水平，切口无渗血，阴道出血亦不多，一般情况好，术后第9天复查APTT 48.6 s，切口愈合良好出院。出院后1个月内多次复查APTT均在50 s以上，未见明显出血。

例3男，15岁。因“发现凝血功能异常2个月余”于2016年7月12日入本院。患儿2016年4月因摔伤前往当地医院就诊，查体见左膝关节肿胀明显，皮肤黏膜无新鲜出血点及瘀点、瘀斑，既往无乙肝结核等病史。左侧膝关节MRI提示左侧膝关节半月板损伤，明确诊断后拟行左膝半月板缝合术，术前凝血检查示PT 13.5 s，APTT 79 s。当时无牙龈出血，无鼻出血，无腹痛、头痛，无皮肤出血等，无畏寒、发热，无皮疹，予血浆纠正试验提示凝血异常可纠正，补充血浆后予以手术治疗，术后患者恢复良好，未见明显出血。因患者凝血异常，当地医院建议前往本院行进一步检查。入院查体未见明显异常。否认家族性遗传病史。血常规检查示：WBC 4.2×109/L，Hb 117g/L，PLT 197×109/L。凝血功能检查：PT 14.6 s，APTT 102.3 s，行血浆纠正试验：将正常人混合血浆与患者血浆 1∶1混合后立即检测 APTT，结 果为40.8 s，1∶1混合孵育2 h后APTT为44.30 s，分别孵育2 h后再 1∶1混合，APTT为 48.4 s。凝血因子Ⅻ活性12.6%，其余凝血因子均在正常范围。肝肾功能、甲状腺功能、肝炎系列指标均正常范围。自身抗体及抗磷脂抗体阴性。诊断：凝血因子Ⅻ缺乏。因患者无明显出血及栓塞表现，建议出院后密切随访。讨论 先天性出血性疾病是一组涉及到7种凝血因子缺乏的疾病，包括凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ以及遗传性毛细血管扩张症。

凝血因子Ⅶ是维生素K依赖性凝血因子，主要由肝脏合成。凝血因子Ⅶ属于外源性凝血系统，组织损伤后释放组织因子，凝血因子Ⅶ与组织因子结合会迅速被活化的凝血因子Ⅹ激活为活化凝血因子Ⅶ，并与之构成活化凝血因子Ⅶ-组织因子复合物，进而激活凝血因子Ⅹ、凝血因子Ⅱ，最终形成纤维蛋白。凝血因子Ⅶ缺乏的发病率约1/50万，约18%的患者与近亲婚配有关，由Alexander等[1]于1951年首次报道。凝血因子Ⅶ缺乏可导致出血，以牙龈、鼻出血为主，无关节、肌肉等深部组织出血。实验室检查以PT延长和凝血因子Ⅶ活性降低，同时APTT及其他凝血因子活性在正常范围内为特点。临床上凝血因子Ⅶ缺乏有获得性和先天性两种，获得性凝血因子Ⅶ缺乏有着明显的出血倾向，而先天性凝血因子Ⅶ缺乏，即使是严重缺乏，也不一定有相应的出血表现[2]。获得性凝血因子Ⅶ缺乏主要与肝脏疾病、维生素K吸收不足和口服抗凝药等原因有关。先天性凝血因子Ⅶ缺乏是一种常染色体不完全隐性遗传的出血性疾病，男女均可发病。Takamiya等[3]报道第339位上丝氨酸被半胱氨酸替代引起凝血因子Ⅶ缺乏。一般认为，先天性凝血因子Ⅶ缺乏的患者纯合子和复合杂合子基因突变，其凝血因子Ⅶ活性为1%～5%，而单纯杂合子凝血因子Ⅶ活性一般为16%～32%，杂合子通常无症状，而纯合子或纯合子复合杂合子则有出血症状[4]。获得性凝血因子Ⅶ缺乏的治疗以改善肝功能、补充维生素K、停用抗凝药为主，而先天性凝血因子Ⅶ缺乏目前无根治性治疗方法，主要予输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物或重组人活化凝血因子Ⅶ制剂。若患者需接受大型手术，一般认为，血浆中凝血因子Ⅶ活性提高到20%便可达止血目的[5]。

凝血因子Ⅺ缺乏又称为血友病C，是一种常染色体隐性遗传性疾病，发病率约为1/100万，由Rosenthal等[6]于1953年首次报道。凝血因子Ⅺ由肝细胞和巨核细胞合成并分泌，不依赖维生素K，是一种丝氨酸蛋白酶原，凝血因子Ⅺ可被凝血酶或活化凝血因子Ⅻ通过不同机制激活，转化为活化凝血因子Ⅺ，参与内源性凝血途径并抑制纤维蛋白溶解[7-8]。凝血因子Ⅺ缺乏大部分是因为凝血因子Ⅺ合成减少所致，极少数是由凝血因子Ⅺ功能异常引起。凝血因子Ⅺ缺乏的患者具有出血倾向，但大多数无自发性出血，多表现为创伤或手术后出血。凝血因子Ⅺ缺乏的孕妇在孕前及孕期常无明显出血表现，对妊娠结局无明显影响，多表现为产后出血。目前对凝血因子Ⅺ缺乏患者采用的最常见治疗方法是输注新鲜冰冻血浆[9]。故一旦确诊为凝血因子Ⅺ缺乏，可在患者出血时输注新鲜冰冻血浆，一般小剂量血浆即可见效。若行大手术，应将凝血因子Ⅺ水平提高到50%以上[10]。在术后2～3 d的继发性出血者亦可间断输注血浆，便可达止血目的。

凝血因子Ⅻ又称Hageman因子，由肝脏合成并分泌，是内源性凝血途径的启动因子。活化凝血因子Ⅻ启动内源性凝血途径，同时也参与纤溶途径的激活、补体的活化和炎症反应。遗传性凝血因子Ⅻ缺乏的患者大多因APTT延长而就诊，无出血表现，反而有显著的抑制血栓形成的倾向[11-12]。多项观察数据表明凝血因子Ⅻ在血栓形成过程中会促进凝块的形成[13]。有学者认为这与某些物质致使凝血因子Ⅻ自身活化（如血小板聚磷酸盐、细胞外RNA和/或动脉壁胶原的暴露）有关[14]。近些年来，越来越多的学者认为凝血因子Ⅻ在纤溶过程中的作用远大于其在内源性凝血途径中的作用。目前国内对凝血因子Ⅻ的研究多在心脑血管疾病方面[15-16]。尽管凝血因子Ⅻ参与血栓形成的机制尚不明确，但研究表明凝血因子Ⅻ缺乏对于抗血栓形成的作用是肯定的。如果凝血因子Ⅻ缺乏确实可对抗血栓形成且不增加出血并发症的发生，则可使凝血因子Ⅻ成为一种理想的抗栓药物靶点[17-18]。凝血因子Ⅻ缺乏是一种常染色体隐性遗传性疾病，一项关于350例特发性深静脉血栓的调查表明，与对照组相比，杂合凝血因子Ⅻ缺乏并没有增加血栓的发生率[19]。凝血因子Ⅻ缺乏的患者一般不会出现出血表现，无需治疗，只需定期随访。

凝血因子Ⅶ、Ⅺ、Ⅻ缺乏较罕见，患者通常无自发性出血表现，目前无根治的办法，治疗上主要是输注血浆、凝血酶原复合物或人重组凝血因子。该病常为家族性遗传性疾病，由于3例患者均无明显异常家族史，未进行基因检测，故是否可确诊为遗传性凝血因子缺乏症还需进一步验证。