HIV阳性合并巨细胞病毒播散感染1例

师金川 闫俊 张忠东 张仙土 唐猛 朱明利 刘寿荣 喻剑华

巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是一种常见的人类病毒，成人CMV血清阳性率为45%～100%[1]。AIDS患者可出现CMV再活化[2]，引起相应的终末器官疾病即巨细胞病毒病（cytomegalovirus disease，CMVD），如结肠炎、视网膜炎、肺炎、肝炎和脑炎等。特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种免疫机制介导的PLT生成障碍及破坏增加的疾病，病毒感染是其主要病因，而CMV作为AIDS患者的主要机会性感染病原体，与ITP的发生密切相关[3]。对于CMV感染的诊断，临床上主要采用PCR技术定量检测CMV核酸。目前，国内对于AIDS合并CMV病毒血症或支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）核酸检测阳性时是否需要治疗尚未明确[4]。有研究认为，CD4+T细胞数＜100/μl或血CMV核酸＞103拷贝数/ml时，CMV病毒血症进展为CMVD的风险明显升高，建议根据病情及早进行规范的抗CMV治疗[5-6]。杭州市西溪医院感染二科曾诊治1例HIV阳性合并CMV播散感染患者，1个月后进展为CMVD，临床表现为ITP和肛周皮损，现将其诊治过程报道如下。

患者男，27岁。因“HIV抗体阳性6年，大便带血3 d”于2016年3月24日入本科住院。患者6年前查出HIV抗体阳性，未行抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）；1 个月前在本院诊断为“播散性隐球菌病”，予氟康唑抗真菌治疗，期间查 CMV-DNA（全血）1.21×104拷贝数/ml，未治疗。2周前开始行ART（拉米夫定+替诺福韦+拉替拉韦）。3 d前发现大便带血，伴全身瘀点，为进一步诊治再次入本院。

入院查体：体温38.0℃，神志清，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹平软，未扪及压痛反跳痛，肝脾肋下未及；颈软，无抵抗，克氏征、布氏征阴性，双侧巴氏征阴性。躯干及四肢皮肤见散在瘀点、瘀斑；胸膝位肛门3点钟方向可见一1 cm×1.2 cm大小斑块，顶端破溃。

实验室及影像学检查：WBC 3.47×109/L、RBC 3.87×1012/L、Hb 115g/L、PLT 25×109/L、CRP 9 mg/L；降钙素原 0.089 ng/ml，隐血试验（大便）阳性（++)，抗血小板抗体阳性；总淋巴细胞数 500/μl、CD4+/CD8+0.01、CD4+Th 3/μl；HIV-RNA＜250 U/ml，结核感染 T细胞 2.4 pg/ml，CMV-IgM 阳性，CMV-DNA（尿液）1.93×103拷贝数 /ml，CMV-DNA（全血）1.16×105拷贝数/ml；胸部CT检查示右肺上叶少许炎症；头颅CT平扫未见明显异常。

病理学检查：（肛周）被覆的鳞状上皮增生，呈乳头状生长，细胞层次增加，棘层肥厚，中表层见有挖空细胞，表面见角化不全和不良角化，中心索水肿伴血管扩张，部分上皮脱落，炎症坏死渗出，其下肉芽组织伴CMV包涵体（图1-3，见插页）。HPV-DNA检测阳性。免疫标记结果：组织细胞胞质内见棕黄色阳性颗粒（图4，见插页）。病理学诊断：（肛门）慢性溃疡组织伴CMV、疱疹病毒感染及鳞状上皮湿疣性增生。

图1 挖空细胞（HE染色，×100）

图2 细胞质内嗜碱性包涵体的巨细胞（HE染色，×400）

图3 气球状细胞图（HE染色，×400）

图4 细胞胞质内见棕黄色阳性颗粒（免疫组化染色，×400）

临床诊断：（1）ITP；（2）CMV 感染；（3）肛周尖锐湿疣、疱疹病毒感染；（4）播散性隐球菌病；（5）AIDS。患者入院后予膦甲酸钠氯化钠注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司，250 ml：3 g/瓶）3 g静脉滴注，3次/d抗CMV治疗；甲泼尼龙片（意大利辉瑞制药，4 mg/版，30片 /盒）4 mg口服，1次/d抑制免疫反应；重组人血小板生成素注射液15 000 U（沈阳三生制药有限责任公司，15 000 U/ml）皮下注射、1次/d升血小板治疗等。治疗1周后复查PLT 96×109/L，血、尿 CMV-DNA 均＜500拷贝数/ml，疗效明显，近期复查CD4+T细胞数312/μl；HIV-RNA 阴性。

讨论CMV感染可表现为潜伏感染、再激活或再感染。一般人群中最常见的形式是潜伏感染，潜伏感染患者可通过体液传播给其他个体；潜伏感染多无临床表现，如宿主免疫受损，潜伏的CMV可再激活[7]。有报道指出，监测CMV再激活和抢先或预防治疗对这些患者至关重要[8]，也有一些研究认为CMV激活仅是表明免疫抑制状态和疾病严重程度的指标，检测到的CMV只是旁观者，可能不需要进行诊断和治疗[9]。

ITP病因和发病机制复杂，目前认为急性ITP多与前驱性病毒感染有关，如微小病毒B19、CMV和HIV等[3]。本例患者诊断AIDS合并CMV血症明确，充分抗CMV治疗后病情改善，提示ITP的发生可能与CMV的再激活有关。研究发现，CMV不仅能直接破坏PLT，还会介导免疫反应导致骨髓抑制，系AIDS免疫重建不良的原因之一[10-11]。但目前尚无法明确CMV是如何影响PLT生成的，所以临床上只能根据治疗的效果来判断CMV感染与ITP的关系。

HIV感染者CD4+T细胞数＜100/μl时，CMVD如视网膜炎和结肠炎的发生率＞20%/年，同时播散性感染亦相当常见[5]。本例患者从CMV血症进展为ITP时，肛周皮损中亦检到了CMV包涵体，提示播散性感染可累及全身多个器官系统，因此推测肺部感染可能亦与CMV有关。然而研究认为CMV作为肺部的病原体不常见，仅有0.8%～8%的HIV感染者确定CMV肺炎的诊断[12]。虽然肺活检对CMV肺炎的诊断更具特异性，但是该方法有很高的风险性。与肺活检相比，纤维支气管镜检查更容易进行且并发症少，可以进行CMV定量PCR检测。Drew等[13]认为BALF中CMV核酸＞5×105拷贝数/ml证明存在CMV肺炎；Boeckh等[14]发现 BALF中CMV核酸＞500 U/ml可能代表造血干细胞移植患者存在CMV肺炎。由于存在BALF中CMV阳性而血清阴性患者，不排除局部炎症和/或CMV再激活的可能性，一些研究人员根据BALF病毒载量对CMV感染进行分类，低水平感染指负荷＜1×104拷贝数 /ml，中度感染负荷在（1～10）×104拷贝数/ml，严重感染负荷＞1×105拷贝数/ml，认为较高的CMV负荷与死亡率相关[15]。因此在BALF中CMV高病毒载量的情况下，可能需要及早进行规范的抗CMV治疗以降低死亡风险。

总之，虽然广泛使用ART对CMV感染的病程和长期结果有积极影响，但CMV感染的发病率在AIDS患者中并没有减少的迹象，因此早期发现和抢先治疗可能有助于降低发病率和死亡率；特别是对于那些 CD4+T细胞数＜100/μl和（或）血CMV核酸＞103拷贝数 /ml或BALF中CMV载量高的患者。