甘精胰岛素100U/mL对比中效胰岛素(NPH)治疗中国2型糖尿病患者的成本效果分析

宣建伟，纪立伟

1.中山大学药学院医药经济研究所, 广州 510006；2.北京医院药学部国家老年医学中心，北京 100730

糖尿病是一种可导致长期并发症发生并影响患者预期寿命的进展性疾病。2014年全球范围内约有4.2亿成人患有糖尿病；2012年糖尿病导致了150万人死亡[1]。最新数据显示，中国糖尿病患病率为10.9%[2,3]，其中2型糖尿病约占90%，是世界上糖尿病患病人数最多的国家，随着人口进一步老龄化，预计患病人数还将不断增长。

糖尿病是一种慢性终身性疾病，糖尿病给家庭和社会带来了巨大的经济负担。据估计，2014年全球糖尿病相关直接医疗成本达到8250亿美元，而各国中以中国的直接医疗成本最高，达到1700亿美元[4]；中国糖尿病患者每年的人均医疗费用约在446美元左右[3]。糖尿病沉重的经济负担主要来自于其诸多的并发症。研究表明有71.2%的糖尿病患者至少有一种并发症或相关疾病[5]。有并发症的糖尿病患者每年的直接医疗费用与无并发症患者相比增加了3.71倍[6]。

胰岛素是降低血糖、治疗糖尿病以及控制糖尿病相关并发症的最有效的药物之一，因此从众多胰岛素治疗方案中选择具有成本效果优势的方案对于临床合理用药至关重要。长期以来，国内外临床指南都强调了基础胰岛素在2型糖尿病治疗中的作用[7-10]。甘精胰岛素100U/mL和中效胰岛素(neutral protamine hagedorn，NPH)都是临床常用的基础胰岛素。与NPH胰岛素相比，甘精胰岛素100U/mL可以提供更为平稳的控制患者血糖水平，并降低低血糖发生率，尤其是夜间低血糖发生率[11]。本研究将评价接受口服降糖药(oral antidiabetic drugs,OADs)后血糖仍然控制不佳的中国2型糖尿病患者使用甘精胰岛素100U/mL对比NPH胰岛素的长期成本效果，以期为胰岛素治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 模型介绍 本研究从医疗系统(成本包括医保支付方和患者的成本)角度出发，采用CORE糖尿病模型(V9.0)模拟中国2型糖尿病患者使用甘精胰岛素100U/mL对比NPH胰岛素的质量调整生命年(quality-adjusted life year，QALY)和直接医疗成本，并进行成本效果分析。CORE糖尿病模型[12,13]是一个经过广泛验证和专家评审的糖尿病模型，专为糖尿病治疗方案的临床及经济学评估而设计。它由17个相互关联的马尔科夫子模型组成，这些子模型将疾病分为不同状态，并通过蒙特卡罗模拟，模拟患者糖尿病及其并发症(并发症包括心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、周围性血管疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、白内障、低血糖症、酮症酸中毒、乳酸酸中毒、糖尿病肾病、神经病变、足部溃疡和截肢)的发展过程。研究者将患者基线特征、并发症风险因素、临床试验结果、糖尿病及其并发症的治疗成本以及健康效用值等参数输入模型，模拟患者接受特定治疗方案后疾病及并发症的发展情况，计算患者的预期寿命(life year，LY)、质量调整生命年、总成本等结果，并开展药物经济学评估。

考虑到2型糖尿病是终身进展性疾病，本研究的评价时限为患者终身(50年)。成本和临床疗效均采用3.5%的贴现率。为了验证结果的稳健性，我们进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。

1.2 临床数据

1.2.1 治疗效果

甘精胰岛素100U/mL和NPH胰岛素治疗2型糖尿病的短期疗效来源于一项针对亚洲人群的多中心、随机对照临床试验——LEAD研究[14]。该研究共纳入443名接受OADs后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者，在用药24周后，甘精胰岛素100U/mL组和NPH胰岛素组HbA1c水平分别下降0.99%和0.77%，两者差值为0.22%(95%CI 0.02～0.42，P=0.0319)。同时，甘精胰岛素100U/mL组的总体低血糖发生率(P＜0.004)、严重低血糖发生率(P＜0.03)和夜间低血糖发生率(P＜0.001)均显著低于NPH胰岛素组。治疗效果数据见表1。本研究假设当两组患者治疗3年后，均将治疗方案换成基础胰岛素联合餐时胰岛素[15]，用药方案持续终身。

1.2.2 纳入人群基线特征 研究人群的基线特征主要来源于LEAD研究；对于LEAD研究中未汇报的基线数据，来源于公开发表的文献。人群基线特征总结见表2。

1.3 成本与效用值 本研究从中国医疗系统角度测算不同治疗方案的成本，包括胰岛素药品成本、糖尿病疾病管理成本及并发症的处理成本等。其中，胰岛素药品价格来源于中国平均中标价[22]；糖尿病疾病管理及其并发症处理成本主要来源于已发表数据[23]。具体成本数据见表3。健康状态效用数据和相关并发症的效用数据也均来源于公开发表的研究，见表4。

1.4 敏感性分析 为了验证研究结果的稳健性，本研究进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素敏感度分析参数调整如下：①贴现率为0%或5%；②模型评价年限分别为10年、20年和30年；③药品价格和疾病管理成本上下浮动20%。在此基础之上，本研究进行概率敏感性分析，采用蒙特卡罗模拟1000次，分析结果以增量成本效果散点图展示。

表1 甘精胰岛素100U/mL和NPH胰岛素治疗效果Tab 1 Therapeutic effect of insulin glargine 100U/mL and NPH

表2 模型人群基线特征Tab 2 Demographic baseline characteristics of model population

表3 中国 2 型糖尿病及并发症治疗成本Tab 3 Cost of Diabetic complication in Chinese patients with T2DM

2 结果

2.1 基础结果 如表5所示，甘精胰岛素100U/mL组和NPH胰岛素组患者终身的医疗直接医疗总成本分别为469370元和469973元；两组患者获得的总QALYs分别为8.907和8.841。与NPH胰岛素相比，甘精胰岛素100U/mL可节省603元的直接医疗总成本，并增加0.065QALY，具有药物经济学优势。

2.2 敏感性分析

2.2.1 单因素敏感性分析 单因素敏感性分析结果见表6。当贴现率为5%、药品价格下降20%、疾病管理成本增加20%、评价年限分别为10年、20年或30年时，甘精胰岛素100U/mL均具有药物经济学优势；而当贴现率为0%、药品价格增加20%、疾病管理成本下降20%时，甘精胰岛素100U/mL相对比NPH胰岛素的增量成本效果比(ICER)低于中国1倍人均GDP(2018年中国人均GDP为64644元)，具有成本效果优势。

表4 健康状态和相关并发症的效用值Tab 4 Utility value of health status and its related complication

2.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析(图1)显示，对比NPH胰岛素，甘精胰岛素100U/mL具有成本效果的概率为68%，甘精胰岛素100U/mL具有药物经济学优势的概率为26.8%。以中国3倍人均GDP作为意愿支付阈值，成本效果可接受曲线见图2。

3 讨论与结论

本研究从医疗保健系统的角度，采用CORE糖尿病模型，对接受ODAs后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者使用甘精胰岛素100U/mL或NPH胰岛素的长期治疗效果和直接医疗成本进行模拟，比较了两种治疗方案的成本效果。在临床效果方面，相对于NPH胰岛素，甘精胰岛素100U/mL可以更好地控制患者血糖水平，减少低血糖事件发生率，同时还可以降低糖尿病并发症发生的风险，从而患者可以获得更多的预期寿命和QALY。在成本方面，尽管甘精胰岛素100U/mL的药品单价高于NPH胰岛素，但由于甘精胰岛素100U/mL可节约低血糖及长期并发症的治疗成本，使得使用甘精胰岛素100U/mL患者的终身治疗成本更低。因此，甘精胰岛素100U/mL与NPH胰岛素相比具有药物经济学优势。敏感性分析结果验证了结果的稳健性。

表5 甘精胰岛素100U/mL对比NPH治疗2型糖尿病患者的成本效果分析基础结果Tab 5 Cost-effectiveness analysis and basic result of insulin glargine 100U/mL and NPH in treating T2DM

Brändle等[30]评价了甘精胰岛素100U/mL对比NPH胰岛素在瑞士的长期成本效果，结果显示，相比NPH胰岛素，使用甘精胰岛素100U/mL的2型糖尿病患者的QALY更高，ICER在意愿支付阈值以下，具有成本效果优势。另一项加拿大的药物经济学经济评价[31]显示，无论是针对1型还是2型糖尿病患者，甘精胰岛素100U/mL相比NPH胰岛素均具有长期成本效果优势。以上两个研究结论均与本研究相似。

图1 概率敏感性分析--增量成本效果散点图Fig 1 Sensitivity analysis for probability and scatter plot for incremental cost effect

表6 单因素敏感性分析结果Tab 6 Result of univariate sensitivity analysi

图2 成本效果可接受曲线Fig 2 Cost-effectiveness acceptability curve

本研究尚存在一定的局限性。首先，由于缺乏中国糖尿病患者大样本量的长期跟踪研究，本研究采用的CORE糖尿病模型中不同疾病状态间的转移概率来自于西方人群的流行病学研究，其与中国糖尿病患者的临床和流行病学特征是否存在差异有待进一步探讨。其次，由于甘精胰岛素100U/mL相对于NPH胰岛素能够更加有效地进行血糖控制并减少并发症的发生，预计能够更加节省患者前往医院就诊的交通费用等非医疗成本和减少由于劳动力损失导致的间接成本。本研究仅从医疗系统角度进行评价，并未考虑直接非医疗成本和间接成本，可能会低估甘精胰岛素100U/mL的药物经济学优势。

总之，相比NPH胰岛素，甘精胰岛素100U/mL能够提高接受ODAs后血糖仍然控制不佳的中国2型糖尿病患者的QALY，并减少直接医疗成本，具有一定的药物经济学优势。