两种治疗方案在晚期耐药性子宫内膜癌妇女中的疗效和安全性分析

郑 旦，李 岗，范敏慧

(杭州市肿瘤医院 1.药剂科；2.肿瘤外一科，浙江 杭州 310000)

子宫内膜癌又名子宫体癌，由雌性激素紊乱或子宫内膜腺体生长状态异常导致，与卵巢癌、子宫颈癌并成为妇科三大恶性肿瘤，是一种具有遗传性且对女性健康危害极大的恶性肿瘤[1]。子宫内膜癌早期特异性症状不明显，患者出现腹部包块、不规则阴道出血时已经处于疾病晚期，长期的放疗化疗使患者治疗后耐药性强且容易复发，因此子宫内膜癌的死亡率居高不下[2]。顺铂可以抑制肿瘤细胞的的DNA复制、抑制癌症细胞RNA和蛋白质的合成，是子宫内膜癌治疗的一线药物[3]。现阶段常常将顺铂和氟尿嘧啶结合起来进行子宫内膜癌治疗，但对于已经产生耐药性的患者治疗效果往往欠佳。表柔比星是一种抗生素类抗肿瘤药物，主要用于治疗前列腺癌、卵巢癌以及其他转移性癌症。本次研究采用表柔比星联合顺铂治疗晚期耐药性子宫内膜癌患者，取得了一定成果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月—2018年3月在我院接受治疗并已经产生耐药的晚期子宫内膜癌患者96例，纳入标准：①符合《子宫内膜癌》中对子宫内膜癌的诊断标准，经过刮诊或宫腔镜检查等实验室检查方法确诊；②按照FIGO子宫内膜癌分级评价标准均符合Ⅲ级、Ⅳ级标准；③子宫内膜癌复发，距上次治疗三个月以上；④骨髓功能、肝肾功能无障碍，不影响治疗结果；⑤患者及家属均对本次研究之情且同意参与本次研究。排除处于FIGO子宫内膜癌分级评价标准中的Ⅰ级、Ⅱ级或患者子宫肌层浸润不超过50%者，患有消化道、血液系统或肝肾心功能疾病及精神异常或其他影响治疗和沟通的疾病，排除对本次研究采用的治疗药物具有过敏反应者。入组患者年龄为17～73岁，平均59.32±7.59岁，按照随机数表发分为实验组和对照组各48例。实验组平均年龄60.32±9.28岁，子宫内膜癌分级Ⅲ级29例、Ⅳ级19例；对照组平均年龄59.82±10.35岁，Ⅲ级30例、Ⅳ级18例。本次研究经过医院伦理会审核通过。

1.2 治疗方法 对照组采用顺铂(南京制药厂有限公司；规格：20mL/20mg每支；批号：20170323)30 mg/m2和氟尿嘧啶(海南中化联合制药工业股份有限公司；规格：0.25g每支；批号：ML8731399)650 mg/m2联合治疗。实验组采用顺铂30 mg/m2和盐酸表柔比星(辉瑞制药有限公司；规格：5 mL/10mg每支，批号：20170316)40 mg/m2联合治疗。两组均于治疗第一天和第八天进行静脉滴注，四周为一个疗程，治疗两个疗程。两组患者均进行常规药物辅助治疗如：地塞米松、胃复康等，以缓解患者因化疗引发的消化道不良症状。

1.3 观察指标及检测方法 治疗开始前一天(治疗前)以及两个疗程治疗结束后第一天(治疗后)，要求患者禁食8小时，于次日清晨取5 mL肘静脉血，静置后离心处理(转速2000 r/min，离心时间10 min)，分离物置于-80℃环境下保存。采用化学发光微粒子免疫分析法检测卵巢癌抗原(CA125)水平(上海远慕生物科技有限公司生产的卵巢癌抗原酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒)；双抗体夹心法检测患者血清脂联素(APN)(上海美轩生物科技有限公司生产脂联素抗原酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒)；抗原酶联免疫吸附法检测患者附睾蛋白4(HE4)(上海酶研生物科技有限公司生产的人附睾蛋白4(HE4)抗原酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒)。

1.4 疗效及不良反应观察 ①病情无改善：患者临床体征和症状无明显改善甚至恶化；②病情稳定：患者临床症状有所缓解，患者盆腹腔中包块较治疗前有一定程度减小，患者病灶直径总和较治疗前降低30%以上且持续时间超过4周；③部分缓解：患者临床症状均发生明显改善，患者盆腹腔中包块较治疗前有较大程度减小，患者病灶直径总和较治疗前降低50%以上且持续时间超过4周；④完全缓解：患者盆腹腔中包块完全消失，患者临床症状完全消失。病情缓解人数=完全缓解人数+部分缓解人数。观察患者药物不良反应情况，不良反应类型和评价参考《临床药物不良反映大全》。

1.5 统计学方法 利用SPSS19.0统计学软件处理数据。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验；P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血清指标比较 治疗后，两组患者CA125、HE4较治疗前均有明显降低，APN较治疗前有明显提高，且实验组改善程度优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 治疗前后患者血清指标比较

注：*与本组治疗前比较，P<0.05。

2.2 治疗效果及不良反应 实验组患者病情缓解33例(68.75%)，对照组22例(45.83%)，差异有统计学意义(χ2=5.151，P=0.023)。实验组患者总不良药物反应率低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；见表2。

表2 两组患者不良药物反应比较表[n(%)]

3 讨论

子宫内膜癌是一种因雌性激素紊乱或子宫内膜腺体生长状态异常导致的妇科疾病，是引起妇女死亡的主要妇科疾病，与卵巢癌、子宫颈癌并成为妇科三大恶性肿瘤[4-5]。子宫内膜癌常常会引起患者阴道不规则排液、出血、腰部或下腹部疼痛等症状[6-7]。统计学显示，由于经济社会的不断发展，生活习惯和饮食结构的不断变化以及各类激素类药物的不正常使用，子宫内膜癌的发生率不断升高，严重威胁到女性健康[8-9]。耐药性又称抗药性，是指由于体内靶位移动、灭活酶产生以及细胞通透性下降导致患者机体对药物的敏感性下降，药物无法继续以及病原体和肿瘤细胞的分裂，药物的总体治疗效果下降。现阶段，耐药性已成为影响子宫内膜癌治疗的难题[10-11]。目前常采用氟尿嘧啶联合顺铂治疗子宫内膜癌，但是长期的放化疗会使患者机体产生耐药性[12]。

CA125是较为常用的子宫内膜癌标志物；HE4常常伴随子宫内膜癌的恶化而不断升高，可以作为早期子宫内膜癌早期诊断依据；两种指标联合检测可以反映子宫内膜癌的病情。本次研究显示两组患者治疗后CA125、HE4、APN较治疗前有明显改善，且实验组改善更明显(P<0.05)。说明采用表柔比星联合顺铂治疗明显优于氟尿嘧啶，分析原因可能是氟尿嘧啶因为耐药性的增加，治疗效果不断下降，表柔比星通过直接嵌入DNA 核碱对之间影响患者DNA转录，与氟尿嘧啶治疗途径不同，可以起到更强的治疗效果。同时实验组患者病情缓解情况亦优于对照组，而总不良药物反应显著低于对照组(P<0.05)；说明表柔比星联合顺铂的治疗不增加患者药物不良反应，具有较高的安全性。