喹硫平联合心境稳定剂治疗老年阿尔茨海默病精神行为症状的临床观察

徐 哲，陈浙丽

(湖州市第三人民医院 老年精神科，浙江 湖州 313000)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)属于神经系统类疾病，严重威胁老年患者的生命健康，AD患者主要以认知功能障碍为主，但随着病情的进展，常伴随出现精神病性、焦虑、抑郁、行为紊乱的临床症状，也称痴呆的精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)[1]。本研究将80例BPSD患者作为研究对象，探讨喹硫平联合心境稳定剂对于老年BPSD的临床疗效及安全性，以期为临床治疗提供一定借鉴与参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2018年1月入住我院的老年BPSD患者80例。纳入标准：符合国际疾病分类第10版(ICD-10)关于AD的诊断标准；简易智力状态检查(mini-mental state examination，MMSE)<24分；痴呆病理行为评定量表(BEHAVE-AD)≥8分；治疗前1周未应用过抗精神病类药物；无严重肝、肾、心脏及胃肠道疾病。按照随机数字分组法分为研究组与对照组各40例。在研究组中，男19例，女21例，年龄分布61～82(70.7±7.9)岁，病程0.9～6(4.5±0.9)年；MMSE评分13～23(15.7±2.2)分；BEHAVE-AD评分9～19(14.8±2.2)分。对照组中，男20例，女20例，年龄分布62～83(72.5±8.9)岁，病程0.8～7.1(3.9.±0.8)年；MMSE评分12～22(15.4±2.4)分；BEHAVE-AD评分9～18(15.1±1.9)分。两组患者一般资料差异均无统计学意义 (P>0.05)。该研究通过医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 治疗 两组患者均给予丙戊酸钠治疗：丙戊酸钠 0.4～0.8 g/d，平均 0.67±0.09 g/d；研究组患者另给予喹硫平，起始剂量为 25 mg /d，结合患者临床症状逐渐加量至 50～250 mg/d，平均 130.3±22.5 mg/天。两组共计治疗12周，治疗期间，结合患者临床症状给予短期苯二氮卓类药物。

1.3 观察指标及评定标准

1.3.1 相应量表评分 治疗前后，由同一专科心理医生对两组患者的BEHAVE-AD 及MMSE量表进行评分。BEHAVE-AD共有25项条目，分为症状和总体评估两个部分，症状评估分为7个分量表(1.情感障碍，2.焦虑、恐惧，3.妄想，4.幻觉，5.攻击行为，6.行为奈乱，7.昼夜节律奈乱)，每项依据患者临床症状严重程度分为4级评分(0～3分)。总体评估条目(评定患者精神行为症状的严重程度)，按总体印象分4级评分(0～3分)。MMSE评分量表主要包括：时间定向力、即刻记忆、地点定向力、注意力及计算力、语言、延迟记忆、视空间共7个方面，可以全面、准确、快捷地评估受试者的智力情况以及认知功能缺损的程度，得分越高越好。

1.3.2 疗效 治疗12周后，评定患者临床疗效[2]。显效：BEHAVE-AD减分率≥60%；有效：减分率30%～60%；无效：减分率<30%。

1.3.3 安全性 检测两组患者治疗前后的肝肾功能、血尿常规以及心电和脑电图指标。采用TESS评价量表，对患者在治疗后第2、4、8、12周后进行药物不良反应评价。TESS量表也称副反应量表，主要包括行为的不良反应、实验室检查、神经系统反应、心血管系统、自主神经系统及其他不良反应，是评价接受抗精神药物治疗安全性的常用工具。

2 结果

2.1 患者MMSE及BEHAVE-AD总分情况 治疗12周后，两组患者的MMSE评分均较治疗前明显增加，且研究组评分高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；两组患者BEHAVE-AD评分较治疗前均明显减少，且研究组明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，具体结果见表 1 。

表1 研究组与对照组患者MMSE及BEHAVE-AD评分对比结果分)

2.2 患者BEHAVE-AD因子评分情况 治疗12周后，两组患者的BEHAVE-AD因子评分较治疗前均出现明显改善，差异具有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，研究组在焦虑恐惧、行为错乱、情感障碍及攻击行为的因子评分显著优于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，具体结果见表2。

表2 研究组与对照组患者BEHAVE-AD因子评分对比分)

注：*与本组治疗前比较，P<0.05；Δ与对照组治疗后比较，P<0.05。

2.3 临床疗效及安全性 治疗12周后，研究组的总有效率(92.5%)优于对照组(77.5%)，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。研究组患者主要不良反应为困倦、嗜睡各1例、静坐不能1例，头晕、头痛各1例，便秘1例；对照组患者主要不良反应嗜睡2例、肌肉震颤1例，头晕、头痛各1例、口干1例。两组患者出现的不良反应情况在治疗停止的1～3天均彻底消失，未影响后续治疗。治疗结束后复查患者血、尿常规、肝肾功能及心脏指标，两组患者检查结果均正常。

表3 研究组与对照组患者临床疗效对比[n(%)]

3 讨论

随着我国社会的老龄化的不断深入，AD已经成为严重威胁我国老年人群身体健康的一类重要神经系统疾病，它不仅严重影响患者的生命健康，同时为其家庭带来沉重的精神负担和经济压力。AD患者在临床上主要以进行性记忆力减退，智力持续性下降为特征，最终发展成为一种全面性认知障碍的中枢神经系统退行性疾病[3-4]。在AD的发展进程中，常常伴随出现一系列的精神行为异常的症状，故国际老年精神病学会对AD患者行为及精神异常症状重新定义，将其称之为痴呆的精神行为症状(BPSD) ，如AD患者在日常生活中表现出的行为、思维内容、知觉以及心境的紊乱症状[5]。有研究显示，AD患者发生BPSD的比例高达49%，且不同分型或者不同严重度AD患者BDSP特征常呈现出不同的特点，严重威胁老年患者的生命及生活质量，加大了家庭及社会的负担[6]。目前，关于BPSD的发病机制仍尚不明确，其病因可能同遗传、炎症、重金属中毒、病毒感染、细胞结构改变或胆碱系统功能障碍存在一定关联[7]。患者影像学特征以弥漫性脑萎缩、脑室扩大及脑沟增宽为主；镜下病理可见海马锥体细胞颗粒空泡变性、神经原纤维结及神经元缺失现象[8]。研究表明[9]，随着机体神经元及相关神经递质的流失与缺乏，如乙酰胆碱(acetylcholine，ACH)、多巴胺(dopamine，DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)以及去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)等出现严重失衡，这种神经递质紊乱的现象可能是导致BPSD的主要原因。

目前，临床对于BPSD的治疗主要以抗精神病药物为主，但由于老年人的肝肾功能较差，在给予经典抗精神病药物时更加容易于出现锥体外系反应(extrapyramidal effects，EPS)，所以，针对BPSD的治疗，非典型抗精神病药物(atypical antipsychotic，AAPS)已经成为临床的主要治疗方案[10]。

喹硫平是非经典抗精神病药物代表之一，上市时间虽然不长，但是目前已经广泛用于治疗各种精神障碍，包括器质性及功能性精神障碍疾病。喹硫平可以作用于多种神经递质受体，改善患者的认知功能，由于其对于DA2受体的作用较弱，且作用完毕后解离较为迅速，故发生锥体外系反应的风险较低[11]。丙戊酸钠属于心境稳定剂，对于各类精神类疾病均有较好的临床疗效，安全性比较高，对于改善AD患者的BPSD症状也有较好的治疗效果。研究表明[12]，丙戊酸钠可以通过促进中枢5-HT释放，抑制体内GABA转氨酶或琥珀酸半醛脱氢酶的活性，提高中枢内GABA水平起到心境稳定剂的作用。

MMSE评分量表可以全面、准确、快捷地评估受试者的智力情况以及认知功能缺损的程度，准确评估MMSE评分可以为临床心理学的诊疗研究提供科学依据[13]。在本研究中，两组患者在治疗12周后，其MMSE评分均较治疗前明显增加，且研究组评分明显高于对照组，表明喹硫平及传统的心境稳定剂对于精神行为异常的症状均可以起到一定的治疗效果，而联合用药对于患者的认知功能障碍及智力恢复的临床疗效更为理想。

BEHAVE-AD量表是由Resiberg等专门为评估AD患者BPSD制定的，主要从从妄想、行为紊乱、幻觉、攻击行为、情感障碍、日夜节律紊乱、焦虑恐惧共7个方面进行评估打分[14]。本研究结果显示，两组患者在治疗12周后，BEHAVE-AD因子评分较治疗前均出现明显改善，同对照组相比，研究组在情感障碍、焦虑恐惧、行为错乱及攻击行为方面改善更显著。有研究指出，喹硫平可作用于5-HT能神经传递，下调突触后5-HT2A受体机能，对于抑郁心境有较好的治疗作用，如情感障碍，焦虑恐惧；喹硫平还可以显著增加中枢DA神经递质的数量，拮抗组胺H1受体，发挥抗狂躁发作的治疗作用，减轻患者攻击行为及行为错乱症状[15]。喹硫平联合丙戊酸钠总有效率显著高于丙戊酸钠单药治疗组，且未见新的或严重不良反应，安全性较高。

综上，临床给予喹硫平联合一定剂量的心境稳定剂，可以显著改善AD患者的BPSD症状，延缓智力缺损及精神异常现象，安全性较高，疗效较为满意。