2型糖尿病男性患者血清尿酸水平与骨密度的关系

胡宇，兰菲，唐丹，林垦，杨阎峙，张勤

(成都市第一人民医院·法国蒙彼利埃-中国成都内分泌代谢疾病研究所,成都 610041)

血清尿酸(UA)由黄嘌呤氧化酶作用产生，是人体嘌呤代谢的终产物。过高的血清UA水平可能会导致痛风性关节炎、肾结石或其他疾病。近年研究表明，血清UA是一种重要的内源性抗氧化剂，能有效清除超氧化物、羟基自由基和单线态氧及强氧化剂过氧亚硝酸盐的形成。血清UA的抗氧化活性远高于维生素和酶抗氧化剂等其他抗氧化剂，约占人体血浆中抗氧化活性的50%。此外，血清UA在血液循环中不仅可增加血浆的抗氧化能力，还能降低正常人群运动相关的氧化应激。大量证据表明，氧化应激和低循环抗氧化剂的浓度在骨质疏松症发生发展过程中发挥重要作用[1]。因此，血清UA的抗氧化作用有可能具有预防骨质疏松症的作用。骨质疏松症是与糖尿病相关的慢性并发症之一。1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)均可影响骨密度(BMD)并增加骨折风险。流行病学研究发现,尽管T2DM患者BMD值正常或稍高,但比非糖尿病者骨折风险增加[2],表明T2DM患者骨折风险增加可能是由于骨质量受损(与BMD值不一致)和骨骼外的因素,但与糖尿病相关的骨折具体机制和影响BMD值的因素并未完全清楚。研究表明，高尿酸血症是胰岛素抵抗和糖尿病发展新的危险因素[3]。而在代谢综合征、心血管疾病和慢性肾脏疾病等一系列疾病中，血清UA水平常显著升高[4]。此外，过高血清UA水平可使糖尿病患者病情恶化而导致患者骨骼脆弱，从而间接加速T2DM患者的骨量流失。那么糖尿病患者中，高水平的血清UA是否仍然与较高的BMD有关有待研究。2014年1月～2017年12月，我们研究了T2DM男性患者不同血清UA水平与不同部位BMD、骨量异常的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月1日～2017年12月31日于我院内分泌科住院的T2DM男性患者，排除标准：30岁以下男性；恶性肿瘤患者、类风湿性关节炎、慢性肝脏疾病、慢性肾脏疾病和泌尿系结石、痛风急性期、甲状腺和甲状旁腺功能异常，使用可能影响血清UA水平或骨骼新陈代谢的药物，如钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、阿司匹林、二磷酸盐制剂、性激素治疗用药、糖皮质激素、噻嗪类利尿剂等。根据上述标准进行严格排除后，共有546例男性T2DM者被纳入研究。本项研究得到成都市第一人民医院伦理审查委员会的批准，并且获得了所有患者的知情同意。

1.2 研究方法 记录T2DM患者的年龄、糖尿病病程等基本资料；测定人体参数，包括身高、体质量，计算体质量指数(BMI)：体质量(kg)/身高(m2)。患者空腹、脱鞋去帽、穿单衣，采用统一的测量工具测量。所有研究对象禁食6 h以上，于清晨采集空腹肘静脉血，采用全自动生化分析仪检测空腹血清钙(Ca)、磷(P)、UA和肌酐(Cr)水平。根据血清UA水平分为三组：组1为82～300 μmol/L，组2为300～400 μmol/L和组3为400～566 μmol/L。采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)水平，采用放射免疫法检测空腹胰岛素(FINS)水平，采用化学发光法检测甲状旁腺激素(PTH)水平及血清25羟维生素D[(25-(OH)D]，采用离子交换高效液相色谱法检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平。

1.3 BMD测定 应用双能X线骨密度仪( Lunar DPX，美国 GE公司)测定患者腰椎(L1～4)、股骨颈(FN)和全髋(TH)的BMD。将所测值与同性别年轻成年人正常数据比较,得出T评分(即SD)。根据《2011 年中国原发性骨质疏松症诊治指南》推荐标准，T≥-1.0为骨量正常，-2.5

2 结果

2.1 研究人群的一般特征及组间的生化指标、BMD比较 见表1。

表1 T2DM患者的一般特征及不同血清UA水平患者临床资料比较

2.2 T2DM患者各因素间的相关性分析及血清UA水平与不同部位BMD的关系 身高(r=0.266)、体质量(r=0.327)、BMI(r=0.239)、血清PTH(r=0.168)和Cr(r=0.401)与血清UA水平呈正相关(P均<0.05)；而血清UA水平与L1～4(r=0.341)、FN(r=0.362)和TH(r=0.337)的BMD呈正相关(P均<0.05)。经过调整后的多元线性回归模型显示，在矫正了年龄、身高、体质量、BMI、糖尿病病程及血清Ca、P、PTH、Cr、FPG、FINS、25-(OH)D混杂因素后，血清UA水平仍显示出与L1～4、FN、TH部位BMD的正相关关系(AdjustedR2：0.174～0.311，P均<0.01)。

2.3 各组骨量异常的患病风险分析 符合骨质疏松诊断标准患者的总体比例为6.0%(33/546)，符合骨量异常患者的比例为28.4%(155/546)。组1、2、3骨质疏松患者的比例分别为12.6%(23/182)、3.8%(7/182)和1.6%(3/182)；骨量异常患者的比例分别为34.1%(62/182)、29.1%(53/182)和22.0%(40/182)。血清UA水平与骨量异常的发病均呈显著负相关(P<0.05)，而对潜在的混杂因素进行矫正后，仍存在统计学差异(P<0.05)；在模型2和模型3中，组1年龄因素对骨量异常的发病无显著影响，而组2、组3中，两者呈正相关，且有统计学差异(P<0.05)；组1血清PTH水平与骨量异常的发病呈负相关(P<0.05)，而FPG水平与骨量异常的发病呈正相关(P<0.05)，但随着血清UA水平的升高(组2、组3)，其相关性消失；FINS水平在组1与骨量异常的发病无关，但在组2、组3中，两者呈显著正相关(P<0.05)。见表2。

表2 二元Logistic回归分析不同血清UA水平分组中骨量异常的患病风险

注：模型1：未加入矫正因素；模型2：矫正年龄、身高、体质量、BMI、糖尿病病程；模型3：矫正除模型1因素外，再加血清Ca、P、PTH、Cr、FPG、FINS、25-(OH)D。

3 讨论

我们的研究发现，在T2DM男性患者中，较高的血清UA水平与较高的BMD存在相关性；而在不同血清UA水平分组患者中，骨量减少或骨质疏松的风险显著降低。近年越来越多的流行病学证据表明，血清UA对骨骼健康的保护作用。从Nabipour等[5]首先报道了老年男性血清UA水平和骨骼健康之间的关系，近年来其他一些流行病学研究表明，无论是在年轻男性还是中年男性，还是在绝经后的女性中，较高的血清UA水平均与BMD、较低的骨量流失和较低的脊椎骨折发生率呈正相关。Ahn等[6]研究显示，在健康的绝经后妇女中，血清UA水平与骨量呈正相关，并且与骨量流失和脊椎骨折的风险呈负相关。在两项分别针对25～54岁和70岁以上男性的研究也发现，血清UA水平与BMD呈正相关，且较高的血清UA水平与男性骨折风险的降低有关[7]。血清UA对骨骼有保护作用[8,9]。最近的研究(包括19项大型社区人群的Meta分析)表明高尿酸血症与较高的BMD和较低的骨折风险有关[10]。因此，我们的研究结论与这些研究基本一致，血清UA可能对骨骼的新陈代谢存在有益的临床作用。

氧化应激已经被确认为一种能减弱成骨细胞的活性及骨形成潜在的机制，并且在骨质疏松症的发展中起着重要作用[11]。活性氧(ROS)已被证明可以通过调节对细胞敏感的信号传导途径，抑制成骨细胞在体外的分化和增殖。ROS可以通过直接刺激破骨细胞的分化，或间接增加NF-κB的配体(一种成骨细胞活化剂)的表达，从而改善骨吸收。血清UA是人类嘌呤代谢的最终分解产物，在代谢应激过程中，UA可通过自由基清除能力发挥强有力的内源性抗氧化剂作用。有动物研究表明，在小鼠体内使用UA治疗，可剂量依赖地抑制破骨细胞活性，且可以显著减少破骨细胞前体中的ROS含量[12]。因此，血清UA可能由于其抗氧化性而与骨质疏松的发病机制有关。此外，UA的抗氧化特性还可帮助人体抵抗衰老、氧化应激和由氧化应激引起的细胞损伤，尤其是在心肌细胞、血管平滑肌细胞和神经细胞中。

目前研究认为，血清UA水平升高是T2DM新的危险因素。过高的血清UA水平可以直接抑制胰岛素受体基质1(IRS1)和Akt胰岛素信号并诱导胰岛素抵抗[13]。在临床研究中，高血清UA水平的患者中也观察到了显著升高的HOMA-IR，而在无症状性高尿酸血症患者中使用黄嘌呤氧合酶抑制剂——别嘌呤醇治疗，可以改善胰岛素抵抗和全身炎症情况[14]，也可改善T2DM合并轻度高血压患者的内皮功能障碍。在糖尿病进程中，高血清UA水平可能导致高血糖的加剧，进而间接损害骨骼质量。但目前研究数据表明，在一般人群中，UA可以作为一种强大的抗氧化剂来预防骨质流失[15]。因此，血清UA可能具有“双刃剑”的特点。我们的研究表明，在T2DM患者中，血清UA水平与不同部位的BMD均呈正相关，并与T2DM患者发生骨质疏松症或骨量减少的风险呈负相关，这可能是血清UA的抗氧化特性所致。

骨矿物质密度可能受到多种因素的影响。除了氧化应激外，BMD可能与肾功能有关。最近研究表明，即使在调整了年龄和体质量指数之后，eGFR和BMD存在显著负相关，因此血清UA可能会通过肾脏功能影响骨骼的新陈代谢。此外，与骨质疏松相关的代谢变化会影响血清UA的清除，代谢因子如血清PTH水平也可能影响到血清UA的清除。我们的研究表明，血清PTH和Cr水平与血清UA水平呈正相关，即使在对血清Cr、PTH水平等因素进行矫正后，血清UA水平和BMD的关系仍然存在，这表明UA对骨骼代谢的影响不受血清Cr、PTH、Ca和25-(OH)D水平的影响。

当然，我们的研究也存在一定局限性。首先，我们的研究对象仅挑选了T2DM的男性患者，且样本量有限，在人群的选择上可能有一定程度的偏倚；第二，与血清UA水平相关的各种因素虽进行了控制，但研究结果仍可能存在残留的混杂因素影响；第三，本研究中纳入的T2DM患者血清UA水平被人为分成三组，但当血清UA水平高于纳入人群范围时，这种关系是否仍然存在，有待于进一步证实。

总之，在T2DM男性患者中，较高的血清UA水平与较高的BMD有关。