血浆氧化三甲胺检测对急性心肌梗死患者心室重构及预后的评估价值

袁晓宇，潘闵，杨鹏，陈楚，施伟慧，袁菊萍，黄中伟

(1南通大学附属医院，江苏南通226001；2苏州大学附属第一医院；3同济大学附属第十人民医院)

急性心肌梗死是指心肌由于持久且严重的血供不足而引起心肌细胞急性缺血，进一步导致心肌损伤甚至坏死，发病凶险、病死率高、预后差[1]。早期诊断并评估患者病情严重程度，对制订针对性治疗方案，改善患者病情和提高预后有重要意义。肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)及肿瘤坏死因子α等炎症因子是临床常用于辅助诊断急性心肌梗死的指标，但灵敏度和特异度较差[2～4]。氧化三甲胺(TMAO)是富含磷脂酰胆碱、胆碱的动物制品经肠道吸收后在肝脏内代谢的产物。研究显示[5,6]，TMAO水平升高是预测动脉粥样硬化的独立指标，同时与心肌梗死、脑卒中等心血管事件密切相关。关于血浆TMAO与急性心肌梗死发病的关系，目前相关报道较少。2017年1月～2018年1月，本研究检测了103例急性心肌梗死患者血浆TMAO水平，旨在探讨血浆TMAO检测在急性心肌梗死心室重构、预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年1月～2018年1月南通大学附属医院心内科收治的急性心肌梗死患者103例为病例组，男62例、女41例，年龄45～79(58.2±11.7)岁，体质量指数(BMI)21～29(24.9±3.6)kg/m2。梗死类型：NSTEMI 47例，STEMI 56例；梗死部位：前壁和侧壁51例，下壁和后壁52例；冠状动脉单支病变42例，两支病变39例，三支及以上病变22例；血流分级：TIMI 0～1级45例，TIMI 2级31例，TIMI 3级27例。纳入标准：首次发病，发病<24 h；临床症状及心电图、超声心动图、实验室检查等确诊为急性心肌梗死，并符合2012年全球心肌梗死诊断标准[7]；均行PCI治疗；纳入研究前未服用可能影响研究结果的药物。排除标准：妊娠及哺乳期；肝、肾功能障碍；感染性疾病及自身免疫性疾病；控制不佳的高血压、糖尿病；伴可能影响本研究结果的心脏疾病，如心肌病、心脏瓣膜病、主动脉瘤、心力衰竭；恶性肿瘤；其他可能影响本研究结果的疾病。选取同期体检健康者60例为对照组，男33例、女27例，年龄35～73(56.9±12.8)岁，BMI 20～28(24.3±3.4)kg/m2。两组性别、年龄、BMI具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，研究对象及家属均签署知情同意书。

1.2 血浆TMAO检测 急性心肌梗死患者于入院时或次日清晨抽取空腹肘静脉血5 mL，健康体检者于体检当日抽取空腹肘静脉血5 mL，以3 000 r/min离心5 min，留取血浆并将其置于-80 ℃下保存备用。用高效液相色谱串联质谱法检测血浆TMAO，仪器为AB Sciex 5500 QTRAP质谱仪(上海博苑生物科技有限公司)，严格按说明书操作。

1.3 心室重构参数检测 患者入院时均接受超声心动图检查，采用GE Vivid7超声诊断系统(美国GE公司)，M3S探头，探头频率2～4 MHz，记录心室重构参数，包括左心房内径(LAD)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室后壁舒张末期厚度(PWD)、左心室后壁收缩末期厚度(PWS)、左心室射血分数(LVEF)，根据Simpson法计算左室心肌质量指数(LVMI)。

1.4 不良心血管事件观察 通过门诊或电话的方式随访，并记录急性心肌梗死患者PCI术后6个月内发生的不良心血管事件，包括恶性心律失常、心力衰竭、心源性休克、死亡。

2 结果

2.1 两组血浆TMAO水平比较 病例组、对照组血浆TMAO水平分别为(6.82±1.37)、(2.25±1.08)μmol/L，两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。

2.2 两组心室重构参数比较 病例组LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI大于对照组(P均<0.05)，LVEF低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组心室重构参数比较

2.3 血浆TMAO水平与心室重构参数的相关性 血浆TMAO水平与LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI呈正相关(r分别为0.532、0.463、0.491、0.486、0.569，P均<0.05)，与LVEF呈负相关(r=-0.519，P<0.05)。

2.4 血浆TMAO对急性心肌梗死患者预后的预测价值 PCI术后6个月，发生不良心血管事件17例(16.50%)，恶性心律失常10例、心力衰竭3例、心源性休克3例、死亡1例。TMAO对急性心肌梗死患者PCI术后6个月内预后判断的AUC为0.877，95%CI为0.806～0.947，此时TMAO最佳截断值为5.08 μmol/L，灵敏度、特异度分别为0.76、0.89，准确度为0.85。见图1。

图1 TMAO对急性心肌梗死预后判断的ROC曲线

3 讨论

急性心肌梗死临床典型表现包括持续性心绞痛、心力衰竭、休克，随着人们生活方式的改变及生活节奏的加快，急性心肌梗死发病率及病死率呈升高趋势[8]。典型临床表现、心电图检查结合实验室心肌酶水平升高是目前临床诊断急性心肌梗死的常用手段。但研究[9,10]显示，近25%的患者早期无典型临床症状；心电图检查也仅能在患者发作时才能检出心肌梗死的特征性ST段改变；cTnI、CK-MB是诊断心肌梗死常见心肌酶指标，在心肌细胞受到损伤时由心肌细胞大量合成并释放到血清中，实验室检测二者升高可辅助诊断急性心肌梗死，但血清中cTnI、CK-MB水平是在心肌梗死后6～8 h才升高，因此可延误对急性心肌梗死的诊治。寻找灵敏度高、特异度好的生化标志物辅助临床诊断急性心肌梗死已成为研究热点。

TMAO是三甲胺形成的N-氧化物，具有促进肌肉生长的作用，作为饲料添加剂，目前广泛用于禽类、鱼类等的饲养，人体摄入富含磷脂酰胆碱、胆碱的蛋类、红肉等动物制品，进入肠道后，在肠道菌群的作用下代谢生成TMA，TMA通过肠道的吸收进入血液循环，并在肝脏黄素单加氧酶的催化下氧化合成TMAO[11,12]。研究[6,13]证实，肠道通透性改变及微循环损伤等肠道结构和功能的变化与动脉粥样硬化有关，因此推测TMAO可能介导了心血管疾病发病过程。Wang等[14]通过研究发现TMAO水平升高能清除受体分化抗原36(CD36)及清道夫受体A(SRA)的表达而抑制胆固醇转运，造成胆固醇大量堆积在细胞内而形成动脉粥样斑块，此外，TMAO通过下调Cyp7a1表达而使胆固醇在细胞内堆积并形成泡沫细胞而促使动脉粥样硬化发生，因此其推测TMAO是预测冠状动脉疾病的高危因素。Tang等[15]通过前瞻性队列研究观察720例稳定型心力衰竭患者，发现空腹血浆TMAO水平升高可预测患者预后，水平越高，死亡风险越大。张瑗等[16]证实，TMAO可作为评估心力衰竭患者病情严重程度的标志物。

本研究结果发现，急性心肌梗死患者血浆TMAO水平高于对照组，说明血浆TMAO可能参与了急性心肌梗死发病，与研究[17]结果相似。心室重构是指心室出现梗死后，机体在梗死区域代偿性的病变修复过程，主要体现为心室壁增厚、心脏形变能力减弱等，心肌缺血损伤后的心室重构是引起患者心力衰竭、休克甚至死亡等不良预后的病理基础，因此，心室重构是反映急性心肌梗死患者病情严重程度的重要指标[18,19]。LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVM等增大提示心室重构，增大越明显提示心室重构越严重，患者病情越严重；LVEF则相反，其减少越明显则表明患者心室重构越显著。本研究中，急性心肌梗死患者LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI均大于对照组，LVEF低于对照组，差异有统计学意义，提示急性心肌梗死患者心室重构明显，心室重构参数可作为评估急性心肌梗死病情的重要指标。Pearson积矩相关发现，患者血浆TMAO与LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI呈不同程度正相关，与LVEF呈负相关。急性心肌梗死后血浆TMAO与心室重构密切相关，提示TMAO可作为评估急性心肌梗死患者病情严重程度的重要标志物。

本研究患者PCI术后6个月内，有16.50%的患者发生不良心血管事件。ROC曲线分析显示，血浆TMAO对急性心肌梗死患者不良预后预测的AUC为0.877，最佳截断值为5.08 μmol/L，此时的灵敏度、特异度分别为0.76、0.89，准确度为0.85，提示血浆TMAO对急性心肌梗死患者不良预后有较高的预测价值。但仍要注意的是，TMAO的灵敏度稍差，表明其预测急性心肌梗死患者预后时，应结合临床症状及其他检查指标综合分析。

综上所述，血浆TMAO可能参与了急性心肌梗死的发生发展，且与心室重构密切相关，早期检测可作为临床辅助诊断急性心肌梗死病情严重程度、评估预后的重要标志物。