骨钙素在不同糖耐量人群的水平变化及对糖脂和骨代谢的影响

王红，梁丽芳，关雅心，左帆，蒋世钊，吴斌

(昆明医科大学第一附属医院，昆明 650032)

骨钙素(OC) 是由非增殖期成骨细胞特异产生和分泌的一种非胶原蛋白，其相对分子质量为5 kD，是骨形成及重塑的决定因素[1]。近年研究表明OC作为内分泌激素可调节脂肪、肝脏、肌肉、胰腺、睾丸和大脑等多个器官的生物学功能[2]。Lee等[3]首先发现OC与能量代谢密切相关。随后，越来越多的证据表明OC与糖脂代谢有关，且OC水平与胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖症及代谢综合征等的发生有关[4,5]。本研究拟对云南汉族不同糖耐量人群OC与糖代谢[空腹葡萄糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素敏感指标(ISI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能(HOMA-β)]、脂代谢[腰臀比(WHR)、体质量指数(BMI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、脂肪含量(Fat-content)]及骨代谢[钙(Ca)、骨密度]之间的关系进行分析，进一步探索OC在2型糖尿病、肥胖症及糖尿病性骨质疏松症发病机制中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年11月～2013年7月于昆明医科大学第一附属医院内分泌科就诊患者373例，为云南地区长期居住(>10年)的汉族人群，无血缘关系。受试者均接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。根据WHO1999专家咨询报告和IDF-WPR1999年公布的诊断标准将研究对象区分为正常对照组(NGT组)99例、糖调节受损组(IGR组)43例及2型糖尿病组(T2DM组)231例。NGT指空腹葡萄糖(FPG)<6.0 mmol/L且2 h PG <7.8 mmol/L；IGR由糖耐量减低/空腹血糖受损(IGT/IFG)组成,IGT定义为FPG<6.0 mmol/L且7.8 mmol/L≤2 h PG <11.1 mmol/L，IFG定义为 6.0 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L且2 h PG <7.8 mmol/L；T2DM指FPG≥7.0 mmol/L和(或)2hPG≥11.1 mmol/L。排除标准：①1型糖尿病与成人隐匿自身免疫性糖尿病及糖尿病严重急慢性并发症；②急慢性感染、肿瘤、应激、严重心脑血管、肝肾疾病；③长期药物及其他疾病因素(内分泌疾病、遗传性疾病等)导致的骨代谢异常。

2 结果

2.1 三组研究对象基本资料比较 NGT组、IGR组与T2DM组男性分别为34、19、136例，女性分别为65、24、95例；年龄分别为(44.98±11.63)、(52.16±11.95)、(57.42±11.22)岁；体质量分别为(61.16±11.57)、(67.91±12.19)、(67.28±12.21)kg，BMI分别为(22.90±3.36)、(25.08±4.16)、(24.98±3.73)kg/m2，WC分别为(83.43±12.49)、(89.84±13.18)、(90.27±16.43)cm，HC分别为(92.57±9.24)、(96.27±8.98)、(95.95±16.04)cm，WHR分别为0.88±0.66、0.92±0.73、0.92±0.15，AST分别为[27.0(22.8～34.3)]、[31.7(26.8～40.9)]、[28.6(23.7～34.2)]IU/L，Cr分别为[63.3(55.1～72.2)]、[68.3(59.6～80.3)]、[70.6(59.4～82.6)]μmol/L，UA分别为[304.3(248.3～354.4)]、[372.9(302.2～461.3)]、[304.4(287.5～394.7)]μmol/L。三组间年龄、性别、体质量、BMI、AST、Cr、UA比较差异有统计学意义(P均<0.05)。腰围、臀围、WHR比较差异无统计学意义(P均>0.05)。年龄组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05)，趋势为NGT组0.05)；NGT组与T2DM组性别存在统计学差异(P<0.05)，T2DM组中男性的患病率高于女性，其余两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；NGT组与IGR组、NGT组与T2DM组体质量、BMI存在统计学差异(P<0.05)，IGR组与T2DM组间无统计学差异(P>0.05)，IGR组、T2DM组的体质量、BMI大于NGT组；NGT组与T2DM组AST无统计学差异(P均>0.05)，NGT组与IGR组，IGR组与T2DM组AST存在统计学差异(P<0.05)；NGT组与IGR组Cr存在统计学差异(P<0.05)，其余两组两两比较无统计学差异(P均>0.05)；NGT组与IGR组、NGT组与T2DM组UA存在统计学差异(P<0.05)，IGR组与T2DM组UA无统计学差异(P>0.05)。

2.2 三组血清OC含量比较 NGT组、IGR组、T2DM组OC含量分别为19.32(14.90～24.45)、21.12(16.15～25.25)、15.09(11.60～19.30)ng/mL，非参数检验显示三组OC含量存在统计学差异(P<0.05)。两两比较结果提示，NGT组与T2DM组、IGR组与T2DM组存在统计学差异(P均<0.05)，NGT组与IGR组OC含量高于T2DM组。NGT组与IGR组无统计学差异(P>0.05)。

2.3 OC与NGT组所有资料的相关性分析 在NGT组中，OC与WHR呈正相关(r=0.561,P=0.037)，与FPG、Fat-content、BMD1、BMD2、BMD3、BMD4、BMD1～4、BMD2～4、HOMA-IR呈负相关(r分别为-0.339、-0.237、-0.409、-0.383、-0.393、-0.422、-0.418、-0.421、-0.543，P均<0.05)，与年龄、BMI、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Ca、FINS、ISI、HOMA-β无明显相关性(r分别为-0.108、-0.093、0.069、-0.054、-0.070、-0.053、-0.062、0.039、-0.273、0.219、-0.310，P均>0.05)。

2.4 OC与IGR组所有资料的相关性分析 在IGR组中，OC与年龄呈正相关(r=0.323,P=0.048)，与HOMA-β呈负相关(r=-0.487,P=0.025)，与WHR 、BMI 、FPG、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Ca、Fat-content、BMD1、BMD2、BMD3、BMD4、BMD1～4、BMD2～4、FINS 、HbA1c、ISI、HOMA-IR无明显相关性(r分别为-0.063、-0.012、0.033、-0.296、-0.190、-0.105、0.035、-0.221、-0.193、-0.037、-0.008、-0.140、-0.137、0.157、-0.105、-0.152、-0.209、0.100、0.191、-0.396，P均>0.05)。

2.5 OC与T2DM组所有资料的相关性分析 在T2DM组中，OC与HOMA-β呈正相关(r=0.135,P=0.049)，与体质量、UA、FPG、Ca、Fat-content、BMD1、BMD2、BMD3、BMD4、BMD1～4、BMD2～4呈负相关(r分别为-0.210、-0.156、-0.187、-0.151、-0.135、-0.329、-0.327、-0.304、-0.323、-0.344、-0.323，P均<0.05)，与年龄、BMI、WHR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FINS 、HbA1c、ISI、HOMA-IR无明显相关性(r分别为0.006、-0.060、0.009、0.008、-0.108、0.101、-0.028、0.071、-0.136、-0.013、-0.028，P均>0.05)。

2.6 多元逐步回归分析 在NGT组中，以OC作为因变量，以FPG、Fat-content、HOMA-IR、BMD2～4作为自变量，进行多元逐步回归分析发现，OC与BMD2～4呈负相关(r=-0.463,P<0.001),而其他指标对OC的影响不明显。在IGR组中，以OC作为因变量，年龄、HOMA-β为自变量，进行多元逐步回归分析发现，年龄、HOMA-β对OC影响不明显(r分别为-0.447、-0.259，P分别为0.072、0.271)。在T2DM组中，以OC作为因变量，HOMA-β、体质量、UA、FPG、Ca、Fat-content、BMD2～4为自变量，进行多元逐步回归分析发现，OC与BMD2～4、Fat-content、FPG、Ca呈负相关(r分别为-0.224、-0.209、-0.184、-0.153，P分别为0.002、0.004、0.009、0.030)，而其他指标对OC的影响不明显。

3 讨论

本研究发现3组受试者血清OC存在统计学差异，T2DM组低于NGT组与IGR组，提示T2DM患者OC水平下降，此与之前的研究一致[6]。胰岛素受体可在成骨细胞中表达并能调节胰岛素功能，T2DM患者胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，因此胰岛素对成骨细胞刺激减弱，从而导致成骨细胞合成和分泌OC能力下降[7]。循环OC存在2种形式，即羧化完全骨钙素和羧化不全骨钙素(ucOC)[8]，后者通过增加肌肉摄取利用葡萄糖、胰岛素的分泌、肝脏及脂肪组织对胰岛素的敏感性、脂肪组织中脂联素的表达及促进胰腺细胞增殖影响能量代谢[2，9]。成骨细胞中的胰岛素信号导致破骨细胞抑制因子表达减少，破骨细胞活性增加，骨吸收过程中产生的低pH值足以使OC脱羧，从而释放具有生物活性的ucOC[10]。因此，成骨细胞是胰岛素控制全身葡萄糖稳态的重要靶点，且骨吸收是调节OC活性的机制[11]。在本研究中，NGT组OC与HOMA-IR呈负相关，T2DM组OC与HOMA-β呈正相关，提示OC可能影响胰岛素敏感性及胰腺β细胞功能。进一步多元回归分析发现NGT组、T2DM组OC均与 FPG呈负相关，该结果支持Liu 等[12]的荟萃分析结果。综上所述，OC可能通过调节胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性影响糖代谢。

Kindblom 等[13]在瑞典男性群体中进行的研究中，首次证实了OC与人体脂肪含量呈反比。随后国内外的研究亦支持该结论[14,15]。本研究中，NGT组及T2DM组均显示OC与Fat-content呈负相关，T2DM组OC与体质量呈负相关，提示OC可能通过抑制脂肪细胞的蓄积而影响脂代谢。Kim等[16]发现肥胖患者进行规律的有氧运动，通过骨-脂肪-能量这条生理轴，可使血清OC水平和瘦素水平提高，继而体质量减轻、胰岛素的敏感性提高。

有研究表明糖尿病状态会干扰新骨的形成及骨微结构的完整性，从而影响骨的质量[17]，其原因可能是渗透性利尿所致钙、磷等排泄增多，而高尿糖又阻碍肾小管对钙、磷的重吸收，导致血清的钙、磷浓度降低。此外，糖尿病相关高血糖能调节成骨细胞基因表达及其功能，从而影响成骨细胞合成和分泌骨钙素[18]。

OC为钙离子结合蛋白，大部分与钙螯合后沉积于骨基质中，少量直接分泌进入血液循环，其在骨骼中起到维持正常钙化和抑制矿化的作用[19]。血钙为骨吸收指标，OC为骨形成指标，成骨平衡破坏时这些指标相应发生变化。骨质疏松症患者缺乏钙、磷，从而降低能让循环OC在骨基质中沉积的羟基磷灰石晶体的形成，这也许可解释骨质疏松症患者血清OC浓度升高的原因[20]。本研究中T2DM组循环OC与Ca呈负相关，进一步多元逐步回归分析也发现循环OC与Ca呈负相关，该结果支持上述观点。骨密度在诊断骨质疏松症具有一定价值，因此本研究进一步探讨OC 与骨密度的关系。本研究结果显示，NGT组和T2DM组OC与BMD呈负相关，进一步多元逐步回归分析结果显示，OC与BMD2～4均呈负相关，支持这一观点，并提示OC可以作为BMD降低的血清标志物。

因此，OC与机体能量代谢密切相关，其可能通过调节胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性影响糖代谢，通过抑制脂肪细胞的蓄积而影响脂代谢。OC可能是糖尿病性骨质疏松症发生的影响因素，是BMD降低的重要标志。然而，本研究的糖尿病患者受到种族、地区的限制，并不能代表全部糖尿病患者。今后需扩大样本量，并选取多地区多民族的受试者进一步研究。另外，本研究测定的指标为OC，在今后的研究中应加测OC的活化形式ucOC，以更好地观察其与糖脂及骨代谢间的关系。