孕中期骨钙素水平与妊娠期糖尿病的关系研究

牛晓虎 冯佩*

昆山市妇幼保健所，江苏 昆山 215300

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM) 是指妊娠期间首次发生的糖代谢异常，一般多发生于妊娠期24～28周，与妇女在妊娠期间摄食量增加及胎盘激素对胰岛素的中和作用有关[1]。我国GDM的发病率为1%～5%，近年有明显增高的趋势。GDM患者糖代谢多数于产后恢复正常，但将来患2型糖尿病的概率增加[2]。GDM是特殊的糖尿病患者，血糖控制水平不仅关系孕妇自身的健康问题，而且直接关系到胎儿的患病率和病死率。骨钙素是骨转换和骨形成的重要标志物[3]。骨钙素根据其羧化程度可分为羧化完全的骨钙素和羧化不完全的骨钙素，羧化完全的骨钙素可以通过诱导脂联素在脂肪细胞的表达提高胰岛素的敏感性，羧化不完全的骨钙素是指含有未羧化谷氨酸残基的骨钙素，可以促进胰岛β细胞增殖与胰岛素分泌来维持血糖稳态[4]。本研究采用1∶1匹配的病例对照研究，根据孕妇孕24～28周左右的75 g葡萄糖糖耐量试验的结果，选择妊娠期糖尿病患者和血糖正常的对照组，分析血清骨钙素水平对妊娠期糖尿病的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

妊娠糖尿病的诊断采用《妇产科学》第八版(谢幸，荀文丽主编)[2]75 g 葡萄糖耐量试验标准：空腹及服糖后1、2 h的血糖值分别为5.1 mmol/L、10 mmol/L、8.5 mmol/L。任何一点血糖值达到或超过上述标准即诊断为妊娠期糖尿病，共搜集研究对象89例。按照年龄(±2岁)、孕周(±2岁)进行1∶1匹配后，选择89例血糖正常的孕妇作为本研究的对照组。满足以下任意一条的调查对象均被排除：①怀孕前有糖尿病；②初次产检时血糖偏高；③高血压(包括妊娠期高血压)；④甲状腺疾病；⑤双胎妊娠；⑥肝病；⑦肾病；⑧服用影响血糖、骨质代谢药物的；⑨年龄≥35周岁；⑩孕早期空腹血糖≥5.1 mmol/L。

1.2 研究方法

①收集研究对象孕24～28周75 g葡萄糖耐量试验时的年龄、孕周、体重、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、钙剂服用量、奶制品饮用量、户外活动时间信息，抽取血液标本进行血清骨钙素的检测。由于血清中的骨钙素具有多样性，约1/3为完整骨钙素(即全段骨钙素)，1/3 为骨钙素N端中分子(N-MID)片段，1/3为氨基酸短肽，全段骨钙素自身稳定性较差，标本存放温度和时间会影响实验结果，血清骨钙素N-MID片段，灵敏度高，稳定性强，能很好地反映骨转换的变化[5]，因此本研究通过电化学发光法测量血清骨钙素N-MID片段，单位为ng/mL。同时用超声骨密度仪(以色列Myriad公司生产的sunlight Omnisense 7000TM型)测定其左侧桡骨远端SOS值，单位表达为m/s,每个研究对象测量3次，取其平均值。②回顾性的收集研究对象孕早期身高、体重、糖化血红蛋白等基础资料。

1.3 数据录入

采用双录入并核查的方式进行。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 GDM组和血糖正常组的比较

本次研究共纳入研究对象178例，GDM组和血糖正常组分别89例。GDM组的骨钙素水平、年龄、孕早期BMI、DBP均大于血糖正常组(P<0.05)，而两组在孕周、孕早期糖化血红蛋白、SBP、目前增重、钙剂服用量、奶制品饮用量、户外活动时间、SOS值等方面的差异没有统计学意义(P均大于0.05)。见表1。

表1 GDM组和血糖正常组的比较Table 1 Comparisons between GDM group and control group

注：BMI，body mass index，体质量指数。

2.2 不同骨钙素水平GDM发生率的比较

按照骨钙素水平的四分位由低到高划分为4个等级，分析不同水平下GDM的发生率，结果发现，骨钙素水平第4分位的研究对象均发生了GDM，且进一步的趋势检验表明，随着骨钙素水平的升高，GDM的发生风险逐步提高，趋势性检验P值为0.000。见表2。

表2 不同骨钙素水平GDM发生率的比较Table 2 Comparison of GDM incidence rate at different osteocalcin levels

2.3 骨钙素水平对GDM影响的多重线性回归

为进一步分析骨钙素水平对GDM的影响，笔者拟合了多重线性回归模型，将单因素分析有意义的年龄、孕早期BMI、舒张压纳入了模型，分析结果发现，骨钙素水平每增加一个单位，GDM的发生风险增加0.29倍，OR值和95%CI值分别为1.29和1.12～1.48，P值为0.000。见表3。

表3 骨钙素水平对GDM影响的多重线性回归Table 3 Multiple regression analysis on the association between osteocalcin and GDM

3 讨论

本次研究发现GDM组骨钙素水平高于血糖正常组，进一步按照骨钙素水平的四分位由低到高划分为4个等级，分析不同水平下GDM的发生率，卡方趋势检验表明，随着骨钙素水平的升高，GDM的发生风险逐步提高，多重线性回归分析也表明骨钙素每提升一个单位，GDM的发生风险增加0.29倍。Srichomkwun[7]等研究发现骨钙素与胰岛素分泌和胰岛素抵抗相关。2010年Winhofer[4]、2014年Tabatabaei[8]和李丹[9]的研究均发现，妊娠期糖尿病人群骨钙素水平均高于正常妊娠人群，与本研究结果一致。Ioannis等[10]研究发现在GDM发生之前，GDM组11～14周的骨钙素水平高于血糖正常组，并且发现孕早期的骨钙素水平能较好的预测GDM的发生，这也提醒我们可以去寻找骨钙素水平与妊娠期糖尿病的因果关联。

3.1 骨钙素水平与妊娠期糖尿病关系的机制探讨

多项动物及细胞学实验已证实骨钙素具有促进胰岛β细胞增殖、增加胰岛素的表达和分泌、增强胰岛素敏感性、增强脂联素表达及调节脂肪含量等作用[11-12]。2007年Lee[11]等研究显示成骨细胞可通过骨钙素来调节体内的物质代谢。他们研究发现骨钙素基因敲除小鼠其表现为胰岛素分泌降低，β细胞增殖减少，胰岛素敏感性下降、血清脂联素水平降低、表达减少，能量消耗减少。2008年Ferron等[12]的实验证实，重组骨钙素可以改善小鼠的葡萄糖耐受性、增加胰岛素分泌、降低体重、降低血清甘油三酯水平。孕妇的GDM，可以看做是2型糖尿病的早期阶段，其骨钙素水平增高，是为了应对更高的胰岛素需求，这被认为是早期增加胰岛素分泌的代偿机制，但受限于胰岛β细胞的缺乏，胰岛素不能有效地分泌，因此表现出骨钙素水平的升高，血糖升高。Saucedo[13]等在孕30周、产后6周分别检测了骨钙素水平，结果发现在孕期骨钙素水平与妊娠期糖尿病无关联，但产后发生糖尿病的人群其骨钙素水平较血糖正常的人群低，这也提醒我们骨钙素与妊娠期糖尿病和骨钙素和糖尿病关联的机制或许存在差异，需要更多的基础研究去证实。

3.2 孕妇骨密度水平与妊娠期糖尿病的关系

有证据表明骨钙素水平的升高伴随着骨吸收标志物的升高[14-15]，这会促进GDM发生，并进一步诱发骨质丢失。本次研究发现，GDM组的骨密度是(4007.89±125.36) m/s，血糖正常组的(4020.03±142.5) m/s，可能由于GDM组孕妇的的血糖受损程度较2型糖尿病轻，因此仅表现出GDM组骨密度SOS值比对照组稍低，但两组间的差异没有统计学意义。

3.3 下一步研究方向

由于维生素D水平与胰岛素抵抗负相关[16]，维生素D水平的不足与缺乏会导致孕妇骨代谢的改变[17]，从而影响骨钙素水平，而本研究由于条件限制没有测量维生素D的水平，可能会对结果有一定的影响，因此需要进一步的验证。