基于“癌毒致虚”理论探讨肿瘤恶病质的中医药治疗

李克雄，曾普华，郜文辉 ，王亚琪，张振，何凤姣

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410026)

恶病质是以持续性骨骼肌丢失(伴或不伴脂肪组织丢失)为特征，不能被常规营养治疗逆转，逐步导致机体功能损伤的多因素综合征[1]。肿瘤恶病质(Cancer Cachexia，以下简称CC)的临床表现有：肌肉组织萎缩和分解、厌食、进行性体重减轻、贫血等[2]。其在晚期肿瘤中的发生率达50%～80%，近20%的晚期肿瘤患者直接死于CC。恶病质导致的机体功能损伤、抗肿瘤治疗不耐受及促肿瘤转移，是肿瘤晚期患者生活质量低下、治疗效果欠佳、预后极差的主要原因。改善CC状态是提高患者生活质量和疗效的关键。CC可归属于中医“虚劳”范畴。本文试基于“癌毒致虚”理论探讨CC的中医药治疗。

1 肿瘤恶病质的现代研究概括

CC产生的机制尚不明确，目前普遍认可的有：①肿瘤持续性炎性状态刺激：研究发现，肿瘤及其微环境中多种促炎细胞因子过表达，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)和γ干扰素(IFN-γ)，直接干扰脂肪、蛋白质代谢途径，导致恶病质的出现。②能量代谢的异常：肿瘤细胞以低效的有氧糖酵解方式获能加大了机体的能量消耗；促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6激活多种蛋白水解途径(如泛素-蛋白酶体蛋白水解途径、钙离子依赖的蛋白水解途径等)及蛋白质合成降低导致骨骼肌分解；脂肪动员因子(Lipid-mobilizing factor，LMF)刺激脂肪组织中脂肪酸的分解、白细胞介素6(IL-6)促进白色脂肪棕色化，使脂肪组织流失。③多种原因引起的厌食：N Fujitsuka等[3]研究发现促炎细胞因子TNF-α、IL-6可通过促进下丘脑分泌5-羟色胺(5-HT)，抑制下丘脑中促进食欲的NPY蛋白表达，进而导致食欲下降。肿瘤导致的消化道梗阻及抗肿瘤治疗导致厌食。肿瘤通过多种策略加快机体消耗以满足其无限增殖的能量需求。目前治疗CC的药物包括食欲刺激药(甲地孕酮及胃饥饿素)、蛋白降解抑制剂(三肽基乙醛)、抗炎药(沙利度胺、塞来昔布、布洛芬)等，其在临床获得一定疗效，但未延长患者的总生存期，同时还出现了水钠潴留、静脉血栓等毒副作用。

2 基于“癌毒致虚”理论论治肿瘤恶病质

中医古籍中虽未出现“恶病质”一词，但与其相应的文墨却卷帙浩繁。《黄帝内经》载：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便……”似为对肺癌恶病质患者的描述；《金匮要略血痹虚劳病脉证并治》首次提及“虚劳”，其中“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食……内有干血，肌肤甲错，两目黯黑”的描述与CC的症状高度吻合，后世医家普遍把“恶病质”归为中医“虚劳”范畴。

周老首提“癌毒”理论，潘老[4-5]指出“瘀、毒、虚”是恶性肿瘤的基本病机，“癌毒致虚”是肿瘤恶病质的基本病因病机。正虚是恶病质的病理基础，癌毒是恶病质的致病要因。

癌毒胶结致机体脏腑功能失调、气血津液代谢紊乱，癌毒耗散致正气亏虚，促成了CC。癌毒为有形之邪，干扰机体正常的气血津液代谢，形成痰、瘀、湿等病理产物。癌毒内蕴，影响脾胃运化水谷精微，致气血生化乏源，加之消耗机体大量精微物质，日久导致脏腑功能败坏而出现的“虚劳”之候。CC并非单纯的虚证，癌毒是其产生的主要原因。因此治疗CC，应在“扶正培本”的基本治则上，重视化癌解毒，运用化瘀、散结、解毒等法泄其邪气以助正气恢复。

3 中医药治疗肿瘤恶病质的现代研究概述

3.1 扶正培本

正气亏虚是肿瘤形成的基本病因。如张元素《活法机要》云：“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。”李东垣在《脾胃论》中指出：“内伤脾胃，百病由生”，并提出“养正积自除”。虚则补之，损者益之，治疗CC应重视扶正培本，协调机体五脏六腑、气血津液之功能。扶正培本包括益气健脾、滋阴补血、健脾补肾、养阴温阳、理气消食等法。

3.1.1 益气补血法 徐玲等[6]发现四君子汤通过降低TNFα、IL-1、IL-6细胞因子水平，提高IGF-1表达，改善癌性恶病质小鼠的营养状况，延缓恶病质的发展。苏玲等[7]发现癌舒康胶囊(人参、白术、茯苓、甘草、当归、鸡血藤等)能抑制恶病质小鼠脂肪分解，降低小鼠血清中甘油三酯(TG)、胆固醇(ch)和细胞因子TNF-a水平。蔡云等[8]发现白术挥发油通过促进IL-2的表达同时降低TNF-α、IL-6的表达，增加恶病质小鼠摄食量、延缓肿瘤生长。上述研究表明，益气补血法能降低炎性细胞因子的表达，抑制脂肪组织及骨骼肌分解，增进食欲，改善恶病质症状。

3.1.2 健脾补肾法 三大能量物质消耗增加而生成减少是CC的特征。中医学认为，机体的能量代谢依靠脾主运化、肾主气化功能的有序进行。“肾为先天之本，主藏精，主生长发育，脾为后天之本，主运化水谷，为气血生化之源。”脾失健运，肾失气化，则水谷不能化生气血。中医治疗CC重视脾肾的调补。刘娜等[9]以温肾健脾法(党参、黄芪、茯苓、菟丝子、仙灵脾、肉苁蓉、细辛、干姜等)治疗CC，治疗组在临床疗效、证侯积分、KPS评分、食欲改善、生活质量等方面均优于甲地孕酮组，且未见不良反应。

3.1.3 滋阴温阳法 中医认为，机体负瘤日久，必将导致元阴元阳的虚损。《素问·阴阳应象大论篇第五》载：“阳化气，阴成形”，人之形体成于阴阳，阴阳虚损则形体皆极。周丽[10]发现益气养阴法(北沙参、石斛、麦冬、制黄精等)干预肿瘤恶病质小鼠，相较于甲地孕酮组，其生存期明显延长(P<0.05)，血清瘦素升高水平及血清甘油三酯、胆固醇降低水平与甲地孕酮组相当。崔慧娟等[11]发现参附注射液(红参，黑附片)能降低CC患者血清TNF-α、IL-6、IL-1的表达，改善肿瘤恶病质患者食欲。上述研究表明，滋阴温阳法可以通过抑制脂肪组织分解、降低促炎细胞因子表达，治疗恶病质。

3.1.4 理气消食法 脾胃为后天之本，张景岳云：“胃气为养生之主，胃强则强，胃弱则衰，有胃则生，无胃则死。”李杲提出“安谷则昌，绝谷则亡”，可见脾胃之气与疾病预后密切相关。李佳汝等[12]发现加味枳术颗粒(枳实,白术,陈皮,半夏,神曲,麦芽,山楂,荷叶)能改善肿瘤患者的食欲,其临床疗效与醋酸甲地孕酮相当，而在改善患者生活质量方面优于醋酸甲地孕酮。严伟华[13]发现香砂枳术煎(香附，砂仁，白术，枳实，神曲，麦芽，焦山楂等)能改善肿瘤恶病质患者食欲并增加体重，对提高治疗的耐受性及生活质量有益。上述研究表明，理气消食法能明显改善食欲，对于恶病质导致的厌食有良好疗效。

3.2 化癌解毒

中医认为“痰、瘀、毒”的炎性病理环境推动了肿瘤的进展。现代研究发现，许多癌症发生于感染、慢性刺激和炎症反应部位。炎性细胞能够调节肿瘤微环境，为肿瘤形成、增殖和迁移创造条件。癌毒为有形之邪，为痰、瘀、湿等病理产物内结而成。治疗CC应当在扶正的同时运用清热解毒、活血化瘀、软坚散结等法以泄实邪，邪气虚则正气得复。

常用的清热解毒抗癌中药有重楼、半枝莲、白花蛇舌草、龙葵、冬凌草、白英、苦参等。常用活血化瘀类中药如莪术、三棱、石见穿、桃仁、土鳖虫、丹参、乳香、没药、水蛭、急性子等。常用软坚散结类中药如夏枯草、山慈菇、半夏、天南星、生牡蛎、浙贝、穿山甲、八月扎、瓦楞子等。

3.2.1 清热解毒法 《医林改错》载：“温毒在内烧炼其血，血受烧炼，其血必凝。是毒邪伤络，血溢成瘀，热毒内壅，络气阻遏。”后世医家认为，热毒是肿瘤发生发展的关键，清热解毒法应贯穿抗肿瘤治疗的全程。李斌等[14]发现清热养阴中药复方(黄芩、北沙参、麦冬、葛根、丹参、南沙参等)能明显减低肺癌晚期恶病质小鼠血清TNF-α、IL-6含量及肿瘤组织 TNF-α、TNF-R2表达。杜秀平等[15]研究发现清热养阴法(黄芩、桑白皮、葛根、栝楼、沙参、麦冬等)能显著降低恶病质小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10水平，同时上调IL-2的表达而增强细胞免疫。上述研究表明，清热解毒法能改善肿瘤炎性微环境，下调促炎细胞因子表达，改善恶病质症状。

3.2.2 化瘀散结法 《丹溪心法》云：“块乃形之物，痰与食积死血成聚”；《医林改错》载：“结块者必有形之血也”；张媛等[16]发现化瘀填精法(莪术，桂枝，鳖甲，丹参等)能显著升高CC患者的血红蛋白、前白蛋白及血清白蛋白水平；《内经》载：“坚者消之…结者散之”，指出软坚散结法的重要性；张蕴超等[17]研究发现消岩汤(夏枯草，姜黄，郁金，牡蛎，蜂房等)能通过减少恶病质小鼠促炎细胞因子TNF-α、IL-6表达、抑制 MAFbx和 MURF-1基因表达、升高血清中瘦素、白蛋白、CD4+/CD8+水平来抑制肌肉蛋白质降解、改善厌食、提高免疫力，从而逆转恶病质。

4 典型病例举隅

陈某，男，65岁，长沙人，毕Ⅱ式胃大切术后。2016年2月因上腹部疼痛就诊于湖南省肿瘤医院，行胃镜示：吻合口炎，考虑Ca？病检结果(病检号52642)：(胃吻合口)低分化腺癌。腹部CT示:胃周、腹膜、肠系膜多处淋巴结转移；腹水。2016年6月来院就诊前已完成SOX方案化疗1周期，入院见：左上腹胀痛，无恶心呕吐，偶有发热，汗出，脘痞纳呆，发病以来体重下降约10 kg，舌淡暗苔薄脉细弱。中医辨为脾气虚弱，瘀毒内结证，方予益气化瘀解毒汤加减，方中生晒参、白术、茯苓、黄芪益气扶正；山慈菇、法半夏、瓦楞子、壁虎化瘀消痰散结；重楼、菝葜、石上柏清热解毒；辅以女贞子、枸杞子补益肝肾；鸡内金、山楂、麦芽、谷芽消食健脾，甘草调和诸药。患者每月来院住院复查，住院期间继续SOX方案化疗3周期，并行阿帕替尼(0.5 g qd)靶向治疗。同时予以中药持续干预，在原方基础上随证加减。至2018年12月末次复查时，患者体重增加5 kg，且无明显纳差、消瘦，全身CT未见新发病灶，病程至今已2年10月余。

5 结语

随着肿瘤发病率的逐年上升，如何有效控制恶病质，提高抗肿瘤治疗效果，延长患者生存期，成为抗肿瘤治疗的难题。中医理论认为，CC的形成，是邪正交争、正虚邪实的结果。“癌毒”既是病理产物，也是致病因素。肿瘤微环境中促炎细胞因子的过表达介导了恶病质症状的产生，与中医“癌毒致虚”理论相应。中医治疗CC在扶正基础上，予以清热解毒、化瘀散结、运用虫类药攻毒之法在临床上取得可喜疗效，为从“癌毒致虚”论治CC提供临床依据。目前，中西医治疗CC的策略仍很缺乏，更多恶病质相关的机制研究及中药西药的新药开发仍需进一步探索。