醛固酮受体拮抗剂研究进展

张 平

自1957年第一代醛固酮受体拮抗剂螺内酯问世以来，醛固酮以及醛固酮受体拮抗剂一直是医学研究的热点。随着研究的深入，人们对醛固酮的产生部位及其各种生理病理作用有了更清晰的了解和认识，同时对醛固酮受体拮抗剂(螺内酯、依普利酮、Finerenone)的作用及其临床应用，也在不断进行探索和研究。本文就醛固酮受体拮抗剂的临床应用研究进展进行综述。

1 醛固酮

1.1 概述 众所周知，醛固酮主要是由肾上腺皮质球状带分泌和释放的盐皮质激素，但越来越多研究表明，肾上腺以外的多个器官如血管、心脏、肺脏、大脑等也分泌醛固酮。醛固酮的合成由CYPllB1和CYPllB2基因所决定，CYPllB2是醛固酮合成的标志基因。醛固酮经典的作用模式是通过胞浆中的盐皮质激素受体发挥作用。在肾脏，它作用于远曲小管和肾皮质集合管上皮细胞，与胞浆内受体结合，形成醛固酮受体复合体，通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，对特异性mRNA转录进行调节，从而形成多种特异性醛固酮诱导蛋白。这种蛋白使肾小管和集合管对Na+重吸收增强，K+的排出量增加，参与对血压的调节。此外，醛固酮受体还分布于大脑、心脏、肺脏及血管系统。

1.2 肾素-血管紧张素-醛同酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS) 醛固酮分泌主要受RAAS调节，还有促肾上腺皮质激素、血Na+、血K+、内皮素及去甲肾上腺素等多种因素。RAAS不仅存在于循环系统中，而且也存在于心脏、血管壁、中枢、肾上腺和肾脏等组织中，共同对靶器官进行调节。当血压下降和钠量减少，刺激肾的球旁细胞，分泌肾素增多，肾素使血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转换酶的作用下生成血管紧张素Ⅱ，后者经血管紧张素酶A(氨基肽酶A)的作用生成血管紧张素Ⅲ，血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮，使Na+和水的重吸收增强，以此维持水盐代谢的平衡。

2 醛固酮受体拮抗剂

2.1 螺内酯 螺内酯为非选择性醛固酮受体拮抗剂，化学结构与醛固酮相近，是人工合成的甾体化合物，可以与肾脏远曲小管和集合管等细胞中的醛固酮受体竞争性结合，使得Na+-K+交换和Na+-H+交换受到阻碍，Na+和水的排出增加，减少循环血量，从而降低血压。但是，它还具有抗性激素的副作用，使患者体内黄体酮、睾酮等性激素的水平下降[1]，导致男性出现女性化第二性征或勃起障碍，女性出现毛发变粗、月经失调、性欲降低等。

2.2 依普利酮 依普利酮为选择性醛固酮受体拮抗剂，与螺内酯相比，虽提高了对盐皮质激素受体的选择性但却出现相对低的亲和力。由于它对雄激素以及黄体酮受体的亲和力也较低，所以，具有减轻抗雌激素和雄激素副作用的优点。其作用机制与螺内酯基本一致，与盐皮质激素受体结合, 阻止醛固酮与盐皮质激素受体结合, 从而抑制醛固酮受体复合物形成及由此所诱导的一系列生理生化反应。

2.3 Finerenone Finerenone是新一代口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，对盐皮质激素受体具有更高的选择性和亲和力，能够阻断醛固酮导致的盐皮质激素受体过度激活产生的有害影响。研究表明：Finerenone和依普利酮相似，对雄激素、糖皮质激素、孕激素的亲合力较低[2]，故它也具有减轻抗性激素副作用的优点。不同于螺内酯和依普利酮在肾脏的浓度远高于心脏，Finerenone表现出对肾脏和心脏具有相同的效力和选择性[3]。因此，只需较低剂量的Finerenone便可保证它在心脏的作用，减少肾脏的保钾效应，从而降低高血钾的风险。

3 醛固酮受体拮抗剂的应用

3.1 高血压及其相关疾病 醛固酮受体拮抗剂在原发性高血压、原发性醛固酮增多症、难治性高血压及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的治疗中都有重要作用。其降压机制主要通过竞争性抑制醛固酮与肾远曲小管盐皮质激素受体结合，抑制醛固酮Na+-K+-ATP酶和上调钠通道[4]，使Na+排出，K+的重吸收增加，减少循环血量，从而降低血压。此外，醛固酮受体拮抗剂可抑制交感神经活性、减少交感神经张力，表明它具有独立于利尿作用之外的降压效果[5]。

在使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB)治疗高血压患者的过程中，早期出现醛固酮水平下降，后又显著增高的现象，称为“醛固酮逃逸”[6]。其“醛固酮逃逸”产生机制尚不完全清楚，但ARB较ACEI出现醛固酮逃逸的时间要长，程度要轻[7]。联合应用醛固酮受体拮抗剂，能有效抑制“醛固酮逃逸”。研究发现：依普利酮能够抗Nedd4-2 C2敲除小鼠的盐敏感性高血压[8]。

原发性醛固酮增多症是肾上腺皮质增生或肿瘤导致分泌过多醛固酮，使其出现潴钠排钾、血容量增多、代谢性碱中毒和抑制RAAS活性，临床以高血压和低血钾表现为特征，是继发性高血压的常见原因。研究表明：治疗原发性醛固酮增多症高血压患者的过程中，在依那普利的基础上联合应用螺内酯治疗，血压恢复正常时间、症状消失时间、心电监测正常时间要短于单独应用依那普利治疗的患者[9]，可见醛固酮受体拮抗剂对原发性醛固酮增多症所引起的高血压有确切疗效。

难治性高血压是指患者已经在改善生活方式的基础上，使用合适剂量的三种降压药物(其中包括一种利尿剂)后，血压仍然不能达标，或至少服用四种降压药物才能有效控制血压[10]。醛固酮受体拮抗剂对难治性高血压作用机制，主要包括抑制“醛固酮逃逸”、改善胰岛素抵抗、改善血管内皮功能和减弱血管对去甲肾上腺素的加压反应[11]。醛固酮受体拮抗剂螺内酯，主要通过减少超氧自由基的生成、抑制炎性细胞因子和基质金属蛋白酶来改善胰岛素抵抗，进一步增大降压幅度[12-14]。Guo[15]等进行了螺内酯治疗难治性高血压文献的荟萃分析，发现螺内酯可以降低难治性高血压患者的平均血压。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征主要表现为睡眠打鼾并伴呼吸暂停和白天嗜睡，导致心脑肺血管并发症及多脏器损害，是继发性高血压发病原因之首。研究发现：高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者醛固酮水平越高，其患病程度越重。因此，醛固酮水平升高可能加重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的严重程度[16]。已有研究证实，盐皮质激素受体拮抗剂可以大大降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的严重程度[17]。

3.2 心力衰竭与心律失常 心力衰竭是各种心脏结构和功能改变，导致心室充盈或射血功能受损，心排量不能满足机体需要的一种临床综合征。发生心衰后，各种代偿机制被激活，其主要机制是交感神经系统和RAAS的激活。在心脏代偿过程中，会出现心肌纤维化和心室重塑，进一步使心衰加重。

醛固酮受体拮抗剂在心衰的治疗及改善心室重构方面的作用已有明确研究。醛固酮拮抗剂可显著减轻心脏前负荷, 抑制心血管重构, 改善心力衰竭症状, 提高远期治疗效果，降低病死率[18]。新近研究表明依普利酮可降低心血管疾病所致死亡人数或因心衰而住院的患者人数，且具有良好的安全性及耐受性[19]。曹俊雄等[20]发现依普利酮能够降低轻度症状收缩性心力衰竭患者血浆转化生长因子-β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)水平，逆转心肌重构、改善心功能。

心律失常是心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。醛固酮受体拮抗剂在抗心律失常方面的作用早有研究。Goette等[21]发现心房颤动时血清醛固酮水平明显升高，在电复律48h后显著下降，房颤复发后又再次升高。提示醛固酮与心房颤动有着密切的联系。研究表明：螺内酯能缩短心房内及心房间的传导时间，使心房内的传导速度增加，减少心房纤维化、房颤的发生和房颤持续时间[22]。慢性充血性心力衰竭的患者，使用螺内酯可增加心肌细胞摄取去甲肾上腺素和心率变异性，从而使患者减少室性心律失常的发生[23]。

3.3 糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一，是糖尿病进展发生微血管病变使肾小球硬化，是导致肾脏功能衰竭的最主要原因，其发病机制并不完全清楚，可能与遗传因素、多元醇通路的激活、晚期糖基化终末产物、蛋白激酶C、氧化应激增强、RAAS的激活、细胞因子等因素有关[24]。

研究显示：切除部分肾脏后的动物醛固酮含量会明显升高，表明醛固酮与肾脏有着密切的关系[25]。Siragy 等[26]研究发现糖尿病大鼠肾脏的醛固酮水平升高，应用醛固酮受体拮抗剂后，醛固酮水平下降。由此推断，醛固酮受体拮抗剂可能具有改善肾功能的作用。马晓燕[27]对糖尿病肾病患者的研究显示，口服醛固酮受体拮抗剂患者的血清肌酐清除率及24 h 尿蛋白明显改善，且患者的血钾浓度无显著变化。因此，螺内酯治疗糖尿病肾病效果明显且具有较高安全性。醛固酮受体拮抗剂不仅可以影响糖尿病肾病患者的肾小球滤过率，提升肌酐排泄率，保护血浆大分子滤过终末屏障，抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH) 氧化酶活性[28-29]，还可抑制细胞生长因子的释放, 防止肾脏细胞纤维化，最终降低对肾脏的损伤。

3.4 代谢综合征 代谢综合征是脂代谢紊乱、糖代谢紊乱、高血压、肥胖或腹型肥胖等多重危险因素的聚集，胰岛素抵抗是其共同的病理基础。胰岛素抵抗与肿瘤坏死因子、白介素、脂联素、抵抗素等炎症因子有关。研究发现，肥胖者血浆醛固酮水平随体重下降而降低，与腰围减小程度呈正相关[30]。Ingelsson等[31]发现血液循环中较高的Ⅰ型纤溶酶原激活剂抑制物和醛固酮水平与代谢综合征的发展相关。在代谢综合征大鼠模型中，非甾体醛固酮受体拮抗剂Finerenone能够对抗舒张期心功能障碍和肾病，短期可改善心肌灌注、减少氧化应激和增加NO生物利用度，长期可改善心室重构[32]。

3.5 肺部疾病 肺动脉高压是指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可致右心衰竭，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg。研究发现在肺动脉高压的大鼠中，肺组织及血浆中的醛固酮与内皮素-1均升高，而NO代谢产物降低[33]，并且肺动脉压力随着醛固浓度的增加而升高，两者呈显著的正相关[34]。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持续气流受限为特征，由气道、肺实质、肺血管的慢性炎症所致。肺动脉高压、肺源性心脏病是COPD的重要并发症，其病理特征为肺动脉血管重塑。研究发现醛固酮受体拮抗药螺内酯联合ACEI在重度COPD合并肺心病的治疗中，螺内酯组的疗效在肺功能方面要优于常规组[35]。提示螺内酯联合ACEI 治疗重度COPD 合并肺心病有效，可改善肺功能、提高生活质量。

3.6 其他疾病 醛固酮与脑卒中、肺纤维化、肝硬化和多囊卵巢综合征等疾病都有密切的关系。高水平浓度的醛固酮与脑卒中的风险相关，且独立于高血压和其他危险因素[36]。研究表明：螺内酯可能通过抑制转化生长因子β1减轻博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化[37]。胡坚方等[38]发现肝硬化腹水患者的血浆醛固酮水平明显高于健康对照组及肝硬化无腹水组，且血浆醛固酮值与腹水腹内压呈中度正相关。由于螺内酯有雄激素受体及盐皮质受体拮抗作用，故多囊卵巢综合征患者长期应用螺内酯治疗既能抵消较高水平的雄激素，又能降低未来心血管风险[39]。

4 展 望

业已证明，醛固酮参与了多个器官纤维化及其代谢功能紊乱的病理生理过程，醛固酮受体拮抗剂螺内酯和依普利酮已明确在心血管、泌尿、呼吸等多个系统疾病有广泛的应用前景。但醛固酮确切的作用机制尚不完全清楚，醛固酮受体拮抗剂的作用机制、临床应用及安全性，尤其新的醛固酮受体拮抗剂Finerenone等都需更深入的研究。