阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

杨广建，王燕

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京 100021

肺癌是中国发病率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为20%，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作为其主要的病理类型，占所有肺癌的80%～85%[1]。目前含铂双药联合化疗方案为晚期驱动基因野生型NSCLC的标准一线治疗方案，但如单纯化疗的疗效已进入平台期，患者的总体有效率仅为25%～35%，中位总生存时间仅为8～10个月，1年生存率仅为30%～40%[2]。研究指出，在既定的铂类方案中增加化疗药物，对NSCLC患者的预后并无显著改善，且可能导致药物不良反应增加[3]。

20世纪末，血管生成在肺癌中的地位被多项研究所确立，研究发现新生血管能为肿瘤生长提供氧和营养，微血管密度的增加与肿瘤生长和预后不良密切相关[4]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），尤其是VEGFR-2所介导的信号通路是其中最关键的调节途径，可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活以及通透性的改变，在促进血管生成中发挥重要作用[5-6]。通过抑制VEGF与VEGFR的结合，阻断下游通路的激活继而抑制肿瘤新生血管生成，可达到抑制肿瘤生长的目的。抗血管生成药物的出现为晚期驱动基因野生型NSCLC的治疗带来了希望。目前中国被批准应用于NSCLC治疗的抗血管生成药物主要是贝伐珠单抗（bevacizumab）和重组人血管内皮抑素（endostar）。贝伐珠单抗作为一种重组的人源化单克隆抗体，通过与VEGF结合阻断其生物学活性，从而发挥抗血管生成的作用[7]。ECOG4599研究表明，对于晚期非鳞癌NSCLC患者，一线接受紫杉醇+卡铂方案联合贝伐珠单抗治疗较紫杉醇+卡铂方案单纯化疗具有明显的总生存获益及无进展生存获益，总生存时间（overall survival，OS）分别为12.3个月和10.3个月（P=0.003），无进展生存时间（progression-free survival，PFS）分别为6.2个月和4.5个月（P＜0.01），但治疗相关死亡的风险增加，且年长者（≥70岁）不能从中获益[8]。另一项Ⅲ期随机对照试验比较不同剂量的贝伐珠单抗联合吉西他滨+顺铂（GP）方案以及单纯GP方案治疗NSCLC的疗效，结果发现联合治疗组患者的PFS明显长于单纯化疗组[9]，说明贝伐珠单抗联合化疗能够为晚期NSCLC患者带来临床获益。目前贝伐珠单抗是中国第一个也是唯一一个获批在晚期NSCLC一线治疗中，通过与化疗联合可以延长OS的靶向药物[7]。另一种关于抗肿瘤血管生成药物重组人血管内皮抑素的Ⅲ期临床研究结果表明，长春瑞滨+铂类联合重组人血管内皮抑素与联合安慰剂相比，可明显延长患者的中位肿瘤进展时间（6.3个月vs3.6个月，P＜0.01）[10]。

阿帕替尼为中国自主研发的新一代口服抗血管生成药物，主要作用于VEGFR-2，也可作用于一类受体酪氨酸激酶，如C-Kit、RET和c-src，从而发挥抗肿瘤作用[11]。VEGF-2通过激活丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，从而促进血管内皮细胞增殖。阿帕替尼可抑制VEGFR-2的活性，从而减少MAPK的活化，抑制血管内皮细胞增殖，达到抗肿瘤血管生成的作用[12]。

1 阿帕替尼单药治疗晚期NSCLC的基础研究

Ⅲ期临床试验已证实阿帕替尼在晚期胃癌治疗中的突出疗效，显著延长了二线治疗失败的晚期胃癌患者的OS[13]，目前已被中国批准用于三线治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌。

在晚期NSCLC治疗领域，关于阿帕替尼的基础和临床研究目前还在积极地进行。研究表明，多药耐药性（multi-drug resistant，MDR）的发生与细胞膜表面的ATP结合盒式转运蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC转运蛋白）有关，ABC转运蛋白家族可以将化疗药物从细胞内排出，从而减弱药物的细胞毒作用[14]。Zhu等[15]研究表明，阿帕替尼可促进肺癌干细胞凋亡，同时降低VEGFR-2以及耐药蛋白P-gp和ABCG2的表达水平，同时该研究结果为阿帕替尼应用于耐药及复发的晚期肺癌患者提供了重要的分子生物学依据。这也进一步提示，对于一线化疗失败的肺癌患者，使用阿帕替尼维持治疗可能杀死残留的肿瘤干细胞，从而达到更好的疗效；对于靶向治疗后病灶明显减小的患者，序贯使用阿帕替尼抑制肿瘤干细胞，也许能够延长患者的PFS；对于化疗或靶向治疗后进展的患者，联合阿帕替尼治疗可能会逆转耐药。

研究发现，除了VEGF，基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein9，MMP9）也可能参与肿瘤进展的许多过程，如基质膜降解、肿瘤细胞进入血液循环、局部迁移、肿瘤生长和血管生成的微环境形成等[16]。Zheng等[17]研究发现，MMP9在Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中的表达水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者，且其表达水平与肿瘤转移密切相关。MMP9高表达的NSCLC患者的5年生存率低于MMP9低表达的患者（4.7%vs19.0%，P＜0.05）。钱海红[18]研究发现，含铂双药化疗有效的NSCLC患者的血清MMP9水平较化疗前降低（P＜0.05），提示MMP9可以反映患者病情变化，可为预后评估提供依据。李旭等[19]选取86例晚期NSCLC患者，随机分为两组，观察组患者给予阿帕替尼治疗，对照组患者给予紫杉醇单药化疗，随访记录治疗前后两组患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、VEGF、MMP9水平的变化情况及疗效。结果显示，治疗后观察组患者的CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9水平均低于对照组（P＜0.05）。观察组患者的总有效率为95.35%，高于对照组的76.74%，差异有统计学意义（P＜0.05）。上述研究结果进一步说明，阿帕替尼单药治疗在延缓晚期NSCLC患者的肿瘤转移进展方面具有一定作用。

2 阿帕替尼单药治疗晚期非鳞癌NSCLC

阿帕替尼作为中国自主研发的新一代口服抗血管生成药物，近年来在晚期非鳞癌NSCLC中的临床应用日益增多。Zhang等[20]进行的肺癌Ⅱ期多中心随机对照临床试验结果表明，与安慰剂比较，单药阿帕替尼（750 mg/d）可明显延长二线治疗失败后晚期非鳞癌NSCLC患者的中位PFS（1.9个月vs4.7个月，P＜0.01）；阿帕替尼组和安慰剂组患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为12.2%和0，疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为68.9%和24.4%；阿帕替尼组患者的主要不良反应为蛋白尿、高血压和手足综合征，但这些不良反应均为轻至中度，且均能对症控制。Wu等[21]进行的一项单中心单臂Ⅱ期临床试验结果表明，单药阿帕替尼（500 mg/d）末线治疗晚期非鳞癌NSCLC后，患者的中位PFS为3.22个月，ORR为18.18%，DCR为69.69%。在安全性方面，3～4级不良反应发生率为20%，其中最多见的是手足皮肤反应、高血压、蛋白尿。特别值得注意的是，该试验中6例患者的阿帕替尼持续治疗时间超过5个月，6个月生存率为76.98%，12个月生存率为57.48%。与Zhang等[20]的研究数据相比，该研究中患者的病程更长，整体状况更差，阿帕替尼服用剂量更低，但是疗效接近。上述研究结果提示，阿帕替尼单药作为三线及以上化疗方案治疗晚期非鳞癌NSCLC，具有较确切的临床疗效及可接受的安全性。基于上述Ⅱ期临床试验研究结果，关于阿帕替尼单药治疗既往二线治疗失败的晚期EGFR野生型非鳞癌NSCLC的Ⅲ期多中心随机对照临床试验（NCT02332512）[22]正在开展中，主要疗效指标为OS，期待相关研究数据的公布。

此外，很多回顾性分析数据也表明阿帕替尼单药治疗晚期NSCLC具有一定的疗效，且安全性可接受。石明伟等[23]研究结果表明，阿帕替尼（500 mg/d）治疗NSCLC后，患者的中位PFS为4.8个月，ORR为13.89%，DCR为83.33%，其中30.55%的患者发生3级及以上不良反应，主要为高血压、血小板减少和手足皮肤反应，未发现严重不良反应。Song等[24]回顾性分析阿帕替尼（500 mg/d）单药治疗二线治疗后进展的晚期NSCLC患者的临床资料，ORR为9.5%，DCR为61.9%，中位PFS为4.2个月，中位OS为6.0个月；3级及以上不良反应发生率为50%，所有患者均未发生4级不良反应。

3 阿帕替尼联合化疗治疗晚期非鳞癌NSCLC

基于贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素等一线抗血管生成药物联合化疗提高NSCLC客观疗效的临床证据，针对NSCLC二线抗血管生成药物（如尼达尼布、雷莫芦单抗）的相关临床试验也进行了其与化疗药物联用和单药化疗的临床疗效研究。LUME-Lung 1Ⅲ期临床试验结果显示，新型三联血管激酶抑制剂尼达尼布联合多西他赛治疗的肺腺癌患者与安慰剂联合多西他赛治疗的肺腺癌患者比较，前者的OS长于后者（12.6个月vs10.3个月，P=0.0359，HR=0.83），PFS明显长于后者（3.4个月vs2.7个月，P=0.0019，HR=0.79）[25]。REVEL Ⅲ期临床研究结果表明，对于一线含铂化疗进展的晚期NSCLC患者，多西他赛联合雷莫芦单抗组患者的ORR明显高于多西他赛联合安慰剂组（22.9%vs13.6%，P＜0.01），中位OS长于多西他赛联合安慰剂组（10.5个月vs9.1个月），PFS长于多西他赛联合安慰剂组（4.5个月vs3.0个月）[26]。该项研究扩展了复发性或难治性NSCLC患者的抗血管生成治疗选择。

至于阿帕替尼与化疗药物联合应用是否也能如贝伐珠单抗一样产生协同增效作用，目前尚缺乏充分的证据，但已有相关学者进行了探索和尝试。研究表明，阿帕替尼对胃癌、肺癌、肝癌等多种肿瘤细胞的增殖表现出直接抑制作用，其与化疗药物联用表现出协同作用并且不会增加不良反应[27]。也有研究显示，化疗药物如吉西他滨等可以短暂引起VEGF下降后随即又升高[28]，故于化疗药物使用后或同时使用抗血管生成药物可降低化疗所致的VEGF上调所产生的作用，可能达到更好的治疗效果。

王永莎等[29]通过研究阿帕替尼联合紫杉醇不同时序给药对肺癌动物模型的抗肿瘤效应，发现阿帕替尼联合紫杉醇治疗组较阿帕替尼单药组及紫杉醇单药组患者的疗效更佳，且阿帕替尼联合紫杉醇同时用药的方式，无论对VEGFR-2水平还是细胞凋亡数目的影响，均较单药组及其他非同时联合用药组更有效，差异均有统计学意义（P＜0.05）。Tian等[11]检测阿帕替尼与多种化疗药物联合作用于肺癌及肠癌裸鼠移植瘤模型的作用效果，结果显示阿帕替尼与多西紫杉醇、多柔比星分别联合可明显抑制肺癌移植瘤的生长，与阿帕替尼组及单药化疗组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。王学敏等[30]研究发现，非鳞癌NSCLC患者一线治疗失败后，与单纯化疗相比，二线或三线化疗联合阿帕替尼治疗的患者具有更好的生存获益。二线化疗联合阿帕替尼患者与单纯化疗患者的PFS分别为8.0个月和4.0个月（P=0.027）；三线化疗联合阿帕替尼患者与单纯化疗患者的PFS分别为5.0个月和3.6个月（P=0.004）。二线化疗联合阿帕替尼患者与单纯化疗患者的OS分别为11.0个月和8.3个月（P=0.017）；三线化疗联合阿帕替尼患者与单纯化疗患者的OS分别为9.0个月和6.0个月（P=0.033），与王永莎等[29]的研究结论一致。阿帕替尼联合化疗时临床疗效更佳，除了抗肿瘤效应叠加外，还可能与阿帕替尼增强机体对化疗药物的敏感性，逆转化疗耐药性从而提高疗效有关[28]。

但是目前关于阿帕替尼与细胞毒化疗药物联合应用的研究尚处于初步阶段，实验数据尚不充分。尤其是对于晚期NSCLC，阿帕替尼与何种化疗药物一线联合应用时疗效最佳，阿帕替尼联合化疗时的最佳剂量是多少，目前均无定论，后续前瞻性临床研究的开展具有非常重要的临床指导意义。

4 阿帕替尼单药及联合化疗治疗晚期肺鳞癌

在肺鳞癌方面，阿帕替尼的有效性及安全性鲜有报道。鳞癌作为NSCLC的一个主要病理类型，无论是化疗还是靶向治疗都比较困难，尤其是抗血管生成药物的应用受到极大的阻碍。一项Ⅱ期临床研究中，贝伐珠单抗治疗组中有相当大比例的患者发生致命性大咯血、肺出血等[31]。该研究结果显示，贝伐珠单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学之间存在很大的关联，因此在后期研究中排除了鳞癌患者。基于组织学类型与贝伐珠单抗治疗安全性的关系，使得贝伐珠单抗联合化疗只被推荐用于晚期非鳞癌NSCLC的治疗。

晚期肺鳞癌在一线或多线治疗进展后尚无标准治疗方案推荐。Totani等[32]开展的一项关于替吉奥单药二线治疗进展期NSCLC的Ⅱ期临床研究显示，DCR为39.6%，中位OS为8.2个月，1年生存率为29.6%，且不良反应少，耐受性好。Shi等[33]研究阿帕替尼联合替吉奥方案作为晚期肺鳞癌二线或后线治疗的疗效及安全性，试验入组了16例晚期肺鳞癌患者，其中7例患者可评估疗效，部分缓解1例，疾病稳定6例；最常见的不良反应为高血压，高血压及其他不良反应均可耐受，未发生治疗相关性出血。该研究表明阿帕替尼联合替吉奥治疗进展期肺鳞癌具有一定的可行性和有效性，但是阿帕替尼应该在部分严格筛选后的肺鳞癌患者中应用，阿帕替尼在肺鳞癌中的真实疗效还需更大样本量、多中心的研究数据验证，还需要进一步探索。

综上所述，阿帕替尼作为一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻断其下游的信号转导，从而发挥高效的抗肿瘤血管生成作用。在非小细胞肺癌治疗领域，阿帕替尼正显示出较高的有效性及可接受的安全性。相信随着后续研究的逐步开展和更多临床经验的不断积累，阿帕替尼能为更多晚期NSCLC患者的治疗带来获益。