下咽癌根治性放(化)疗后复发的再治疗

2018-12-31 10:43:36张烨王晓雷
癌症进展 2018年15期
关键词:西妥根治性生存期

张烨,王晓雷

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院头颈外科,北京 100021

头颈部恶性肿瘤为中国第七大恶性肿瘤,年发病病例数量约为10.8万[1]。其中,下咽癌约占头颈部恶性肿瘤的5%,以鳞状细胞癌为主[2]。下咽癌可根据亚区划分为梨状窝癌、下咽后壁癌和环后癌。其中,梨状窝癌约占70%,其次是下咽后壁癌,环后癌最少见[3]。根据发病部位的不同,下咽癌表现出不同的性别特征,例如梨状窝癌和下咽后壁癌多发生于男性,环后癌则多发生于女性。由于下咽的位置隐蔽,且下咽癌具有沿黏膜下侵犯浸润、易转移的特点,其早期症状不明显,多数下咽癌患者就诊时已是晚期,因此,下咽癌患者的预后较其他头颈部恶性肿瘤患者差[4]。下咽位于呼吸道和消化道的分界处,其治疗涉及呼吸、吞咽、发音功能的保护问题。目前,在美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)发布的头颈部肿瘤临床实践指南[5]中,对于大部分T1N0期和部分T2N0期患者(可行留喉手术)推荐行根治性放疗联合或不联合同步化疗[以下简称“根治性放(化)疗”];对于T2~3期和T1N+期患者推荐可直接行根治性放(化)疗或先行诱导化疗后完全缓解者再行根治性放(化)疗;T4a期患者可行根治性放(化)疗,但推荐级别较低。随着放疗技术的不断发展,根治性放(化)疗已成为部分下咽癌患者的推荐治疗手段,其器官功能保护好的特点被广泛认可,但根治性放(化)疗后复发、残留、远处转移的情况仍不容忽视。有研究显示,根治性放(化)疗后,50%~60%的下咽癌患者出现复发,4.2%的患者出现远处转移[6-7]。因此,根治性放(化)疗后的再治疗成为了不可逃避的问题,对于部分局部、区域复发的患者,可行手术挽救或再放疗;对于其他患者,则通过化疗、支持治疗等全身治疗方式控制患者的临床症状,提高患者的生活质量,并延长患者的生存期。本文从手术挽救、再放疗、全身治疗等方面对下咽癌根治性放(化)疗后复发再治疗的研究进展作一综述。

1 手术挽救

1.1 原发灶的手术挽救

对于根治性放(化)疗后复发的下咽癌患者,在综合评估肿瘤可切除的情况下,挽救性手术通常是首选的有效治疗手段。研究显示,根治性放疗后局部复发下咽癌患者行手术挽救的成功率为40%[8]。虽然手术挽救面临着局部难以切除、修复重建困难等问题,但成功行手术挽救可提高局部复发患者的生存率,行手术挽救的患者5年生存率为57.1%,而行非手术治疗患者的5年生存率仅为3.5%[9]。有研究对41例放疗后复发的下咽癌患者的临床资料进行回顾性分析,结果发现,肿瘤的原始T分期及肿瘤位置是患者能否行挽救性手术的重要影响因素,T1期、T2期和肿瘤位于环后、梨状窝的患者复发后行手术挽救的可能性更大[9]。挽救性手术多采取全喉、全下咽(+全食管)切除的方式,仅一小部分发现极早的患者可行喉、下咽部分切除术,以达到肿瘤根治性切除的目的。尽管于手术时做到足够的切除范围,但仍可见到12.5%~41.0%的切缘阳性率,而切缘阳性患者再复发的数量明显增多,3年生存率下降[10-12]。

1.2 挽救性手术的术后并发症

对于根治性放(化)疗后1年内行挽救性手术患者,其术后并发症的发生率高于根治性放(化)疗后1年后行挽救性手术的患者[13-14]。复发患者行挽救性手术后,常见的并发症包括咽瘘、伤口裂开、术后出血等。研究显示,根治性放(化)疗失败后,挽救性全喉切除术患者的并发症发生率为50%~92%,其中,咽瘘的发生率为11%~58%[15]。

1.3 原发灶手术挽救后的修复

下咽癌根治性放(化)疗后复发患者行挽救性手术后,针对下咽的缺损,目前国内外有多种手术修复方法。有研究发现,选取放疗照射野外的组织进行修复的方法,可以解决由放疗所致的局部组织愈合能力下降的问题,并提高伤口的愈合率,减少术后咽瘘等并发症的发生[16]。Gil等[17]研究认为,术前已接受放(化)疗是挽救性手术后咽瘘发生的独立危险因素。在该研究中,胸大肌皮瓣修复组中,有64%的患者术前曾接受过放(化)疗,而不修复组中,25%的患者术前曾接受过放(化)疗,但两组患者在咽瘘的发生率方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),提示了皮瓣修复对于减少曾接受放(化)疗患者挽救性手术术后咽瘘的发生的潜在作用。Paleri等[18]对共包含了近600例行挽救性全喉切除术患者的7个研究进行系统性回顾分析发现,对于放(化)疗后行挽救性手术的患者,组织瓣修复在预防咽瘘的发生方面具有明显的优势,与不修复相比,组织瓣修复可使咽瘘的发生率下降1/3。

1.4 修复方式的选择

1960年由ONG和LEE[19]首次提出的将胃上提与口咽吻合的方法是最早出现的修复方法。该方法的优势在于其仅有一个吻合口,这有助于降低术后吻合口狭窄及咽瘘的发生率。但有研究显示,该术式的死亡率为5%~25%,术后并发症的发生率为26%~55%[20-21]。张彬等[22]回顾性分析了92例行咽胃吻合术的患者的临床资料,结果与上述研究基本相符,其中,有40例患者出现与重建相关的近期并发症,发生率为43%,其中,手术死亡患者10例(11%),严重并发症(包括替代或移植物坏死、吻合口瘘、纵隔感染、颈动脉感染后破裂出血、上消化道出血、脾出血和腹部伤口疝等)26例(28%),一般并发症(包括伤口感染、伤口积液、胸腔积液、气胸和伤口延迟愈合等)19例(21%)。胸大肌皮瓣、前臂游离皮瓣、股前外侧皮瓣、游离空肠等修复方法被相继报道[23-26]。Chan等[26]研究认为,行游离空肠修复法后,患者咽瘘的发生率为4.6%,吻合口狭窄的发生率为2.3%,均低于胸大肌皮瓣修复法(咽瘘的发生率为23.9%,吻合口狭窄的发生率为27.2%)和股前外侧皮瓣修复法(咽瘘的发生率为12.5%,吻合口狭窄的发生率为12.5%);在条件适合的情况下,游离空肠修复法是下咽环周缺损的首选修复方式。Yu等[27]则认为,应用95%的股前外侧皮瓣修复患者恢复完全经口进食,且利用气管食管造瘘方法恢复语言功能的满意率达89%,高于游离空肠修复法的22%。对于下咽癌根治性放(化)疗后复发行挽救性手术时的修复方式,目前尚无公认的最佳选择,应结合患者的具体情况及手术医师的水平进行综合选择。

1.5 区域复发/残留淋巴结的处理

区域复发/残留淋巴结的处理方式一直存在争议。放(化)疗后颈部组织增生、坏死以及肿瘤在淋巴结内的分布不均导致CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、超声的诊断困难,甚至是穿刺细胞学假阴性结果等的出现,使治疗后颈部区域评估受到影响[28-29]。对于N1期患者,目前认为,根治性放(化)疗后的区域控制率高,仅在临床怀疑颈部转移淋巴结残留时对患者行颈清扫术[30]。对于 N2~3期患者,部分学者认为应对所有 N2~3期患者行计划性颈清扫术,以提高区域控制率[31]。更多大样本的研究则认为,对于行根治性放(化)疗后完全缓解的N2~3期患者可采取观察的策略,即暂不行计划性颈清扫术,这并不影响患者的预后,而对于未达到完全缓解的患者则行计划性颈清扫术[32-33]。对于颈清扫术的范围,传统观念认为,由于根治性放(化)疗后淋巴结复发/残留的手术挽救极其困难,应对根治性放(化)疗后淋巴结复发/残留患者行(改良)根治性颈清扫术,以达到消除所有残留转移淋巴结的目的。但Robbins等[34]研究发现,对淋巴结残留患者行择区颈清扫术,患者的总生存期与行改良根治性颈清扫术患者的总生存期比较,差异无统计学意义(P>0.05)。并通过进一步的研究发现,对于残留淋巴结局限于1个亚区的患者,清扫范围在两个亚区以内的择区颈清扫术也是值得推荐的[35]。

2 再放疗

既往的观点认为,根治性放疗已达到组织可耐受的最大剂量,若患者行根治性放疗后复发,再放疗则会给患者带来严重的不良反应,提高并发症的发生率[36-37]。因此,再放疗曾一度不被学者接受。根治性放疗后复发再放疗的主要并发症包括放射性骨坏死、颈动脉破裂、放射性黏膜坏死、败血症等[38-39]。近年来,随着放疗技术的不断发展,再放疗这一治疗方法逐渐受到越来越多学者的认可。调强放疗和立体定向放疗是放疗技术发展的代表性成果,具有可以提高靶区放疗剂量,同时减少对周围正常组织照射剂量的优点,从而提高局部区域控制率,保护正常组织,减少并发症的发生[40-41]。同时,TOMO放疗、质子放疗等技术也逐渐应用于临床。

2.1 手术挽救后的再放疗

对于可行挽救性手术的患者,挽救性手术后辅以再放疗被逐渐接受。Janot等[42]对130例行挽救性手术的患者进行了随机对照研究,65例患者单纯行挽救性手术,65例患者行挽救手术后行再放(化)疗,研究发现,术后放(化)疗与单纯行挽救性手术相比,虽然患者的总生存期未明显延长,但无病生存期延长,局部区域控制率提高;基于术后再放(化)疗患者的远期不良反应发生率高于单纯行挽救性手术患者这一特点,研究者认为应对具有术后切缘阳性、淋巴结包膜外侵犯等再复发高危因素的患者行术后的再放(化)疗。另有研究发现,首次放疗后复发的时间是影响再放疗后患者获益的主要影响因素,且两次放疗的间隔时间应大于6个月、患者的全身状况良好[43-45]。

2.2 无法行挽救性手术患者的再放疗

对于无法行挽救性手术的患者,再放疗结合化疗成为一种选择。但此治疗方法目前仍存在较大的争议。美国肿瘤放射治疗协作组的一项Ⅱ期临床试验认为,放疗联合顺铂+紫杉醇化疗患者的中位生存期、1年和2年生存率均高于既往单纯应用化疗的患者,但严重并发症的发生率较高[46]。一个面向全美各州放疗医师的调查问卷中,涉及对1例行根治性放(化)疗后2年局部复发患者的后续治疗意见调查,结果显示,约66.7%的医师在临床工作中倾向于选择放疗联合化疗这种治疗方式,而当复发时间更改为6个月时,考虑组织耐受能力等因素,67.0%的医师将治疗方案调整为单纯化疗[47]。Tortochaux等[48]的复发后再放疗结合化疗与单纯化疗相比的Ⅲ期临床试验因入组过慢的问题而被提前终止,因此未能够得出可靠的结论。

3 全身治疗

根治性放(化)疗后复发下咽癌患者的全身治疗方法主要为姑息性治疗。顺铂、卡铂、多西他赛、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、培美曲塞、甲氨蝶呤等均被认为可应用于复发患者的单药化疗,但有效率仅为10%~30%,且单药应用时,各药物对患者生存率的影响无显著差别[49]。多药联合应用可提高有效率和局部区域控制率,但药物带来的不良反应更大,且对于患者的总生存期无明显的改善作用,可应用于年轻、全身状况好、需要尽快缓解症状的患者[50]。西妥昔单抗是一种针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向药物。对于以铂类为基础的化疗方案耐药的患者,单药应用西妥昔单抗显示出了较好的治疗效果[51]。Ⅲ期临床试验显示,西妥昔单抗与顺铂联合应用与单药顺铂相比,虽不能够延长患者的总生存期和无进展生存期,但有效率从10%上升至26%[52]。另一项随机对照研究将442例患者随机分为两组,一组患者为未使用西妥昔单抗组,患者应用顺铂+5-氟尿嘧啶方案或卡铂+5-氟尿嘧啶方案进行治疗;另一组为联合西妥昔单抗组,患者应用顺铂+5-氟尿嘧啶+西妥昔单抗方案或卡铂+5-氟尿嘧啶+西妥昔单抗方案进行治疗,结果显示,联合西妥昔单抗组患者的总生存期较未使用西妥昔单抗组患者延长了2.7个月(10.1个月vs7.4个月),无进展生存期和有效率也高于未使用西妥昔单抗组[53]。目前,派姆单抗、贝伐珠单抗、帕尼单抗、吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼等靶向药物也展现出了较好的应用前景,但其具体的临床效果仍有待进行进一步深入的研究。

综上所述,根治性放(化)疗后复发患者的再治疗仍面临较多的困难。挽救性手术治疗仍是下咽癌根治性放(化)疗后复发患者首选的有效治疗手段。近年来,影像学技术的不断发展为尽早发现复发病灶提供了可能;放疗技术的发展和新型化疗靶向药物的出现在增强治疗效果、减少不良反应、提高患者生活质量方面发挥了重要的作用。对于根治性放(化)疗后复发患者的治疗选择,应多学科联合,综合考虑患者的具体情况,从而制定出个体化的治疗方案。同时。期待新的研究成果应用于临床,以延长患者的生存期,提高患者的生活质量。

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