CA125、CA153及HE4联合检测对子宫内膜癌的诊断价值研究

屈洁，刘果艳，王晓琴#

1西安交通大学第一附属医院检验科，西安 7100612无锡市第二人民医院检验科，江苏 无锡 214002

子宫内膜癌是一种常见的女性生殖系统恶性肿瘤，原发于子宫内膜上皮，多见于围绝经期及绝经后老年妇女[1]。近年来，子宫内膜癌的发病率逐渐上升，且发病逐渐呈年轻化趋势，严重威胁女性的身心健康[2]。早期诊断和治疗对提高患者的生存率和改善预后有重要的意义[3]。目前，诊断性刮宫术和影像学检查仍是子宫内膜癌的主要诊断方法。随着生物检测技术的不断发展，肿瘤标志物检测也逐渐成为子宫内膜癌的重要诊断方法[4]。本研究通过对比糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、人附睾蛋白 4（human epididymal protein 4，HE4）单项和多项肿瘤标志物联合诊断子宫内膜癌的阳性率、灵敏度、特异度、准确率及约登指数，研究CA125、CA153、HE4对子宫内膜癌的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月至2017年12月于西安交通大学第一附属医院诊治的子宫内膜癌、子宫内膜增生患者的临床资料以及同期健康体检女性的体检资料。子宫内膜癌患者的纳入标准：均接受子宫内膜癌手术治疗，术后病理确诊为子宫内膜癌；排除标准：伴有其他器官肿瘤病史，曾接受放疗、化疗及激素治疗。子宫内膜增生患者的纳入标准：经宫腔镜内膜活检诊断为子宫内膜增生；排除标准：伴有子宫内膜癌或其他器官肿瘤。根据纳入、排除标准，共纳入84例子宫内膜癌患者（内膜癌组）和70例子宫内膜增生患者（内膜增生组）。内膜癌组84例患者的年龄为32～72岁，平均年龄为（50.2±15.5）岁；术后病理分期参照国际妇产科联盟修订的外阴癌、子宫颈癌和子宫内膜癌分期[5]，Ⅰ～Ⅱ期56例，Ⅲ～Ⅳ期28例。内膜增生组70例患者的年龄为34～75岁，平均年龄为（49.7±15.9）岁。女性健康体检者的纳入标准：经体检证实为健康女性，不伴有子宫内膜增生及肿瘤，按照内膜癌组及内膜增生组患者的一般情况进行匹配；排除标准：哺乳期或妊娠期女性，体检近期服用激素治疗，有肿瘤病史。根据纳入、排除标准，共纳入72例女性健康体检者（对照组）。对照组72例体检者的年龄为33～70岁，平均年龄为（51.4±16.8）岁。3组患者的年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 观察指标与检测方法

比较3组受试者的CA125、CA153、HE4水平及阳性率。以病理检查结果为金标准，计算并比较肿瘤标志物（CA125、CA153、HE4）单项、两项及三项联合诊断子宫内膜癌的灵敏度、特异度、准确率、约登指数，并比较不同子宫内膜癌病理分期患者的CA125、CA153、HE4水平及阳性率。所有对象均在入院次日或体检日抽取空腹静脉血5 ml，采血后进行离心，分离血清，4 h内采用电化学发光法检测CA125、CA153及HE4水平（仪器是罗氏诊断E602电化学发光免疫分析仪，试剂是罗氏诊断的配套试剂）。判断标准：3项肿瘤标志物的正常值为：CA125＜35 U/ml、CA153＜25 U/ml及 HE4＜140 pmol/L；单项检测时检测值＞正常临界值为阳性，联合检测时任一指标值＞正常临界值为阳性。灵敏度=真阳性例数/（真阳性+假阴性）例数×100%，特异度=真阴性例数/（真阴性+假阳性）例数×100%，准确率=（真阳性+真阴性）例数/总例数×100%，约登指数=灵敏度+特异度-1。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组单项肿瘤标志物检测结果比较

3组受试者的血清CA125、CA153、HE4水平比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；内膜癌组患者的血清CA125、CA153、HE4水平均高于内膜增生组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；内膜增生组患者与对照组体检者的血清CA125、CA153、HE4水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。3组受试者的血清CA125、CA153、HE4阳性率比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；内膜癌组患者的血清CA125、CA153、HE4的阳性率均高于内膜增生组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；内膜增生组患者与对照组体检者的血清CA125、CA153、HE4的阳性率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.2 肿瘤标志物单项及联合诊断的灵敏度、特异度、准确率及约登指数

CA125+CA153+HE4三项联合诊断子宫内膜癌的灵敏度均高于 CA125、CA153、HE4、CA125+CA153、CA125+HE4、CA153+HE4诊断，差异均有统计 学意 义（χ2=31.376、37.735、20.165、25.526、6.171、7.954，P＜0.05）。CA125+CA153+HE4三项联合诊断子宫内膜癌的特异度明显低于HE4诊断，差异有统计学意义（χ2=18.205，P＜0.01）；而CA125+CA153+HE4三项联合诊断子宫内膜癌的特异度与 CA125、CA153、CA125+CA153、CA125+HE4、CA153+HE4诊断的特异度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。CA125+CA153+HE4三项联合诊断子宫内膜癌的准确率明显高于CA125、CA153、CA125+CA153诊断，差异均有统计学意义（χ2=8.442、13.975、11.063，P＜ 0.01）；CA125+CA153+HE4三项联合诊断子宫内膜癌的准确率均高于HE4、CA125+HE4、CA153+HE4诊断，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。在单项、两项联合、三项联合诊断中，CA125+CA153+HE4三项联合诊断子宫内膜癌的约登指数最高。CA125+HE4两项联合诊断子宫内膜癌的灵敏度、准确率、约登指数仅次于CA125+CA153+HE4三项联合诊断。（表3）

表1 3组单项肿瘤标志物水平比较（±s）

表1 3组单项肿瘤标志物水平比较（±s）

注：a与对照组比较，P＜0.05；b与内膜增生组比较，P＜0.05

CA125（U/ml）26.62±8.44 28.54±9.32 61.62±14.84a b 233.172 0.000 CA153（U/ml）30.41±10.08 33.07±9.63 51.58±16.25a b 66.107 0.000组别对照组（n=72）内膜增生组（n=70）内膜癌组（n=84）F值P值注：a与对照组比较，P＜0.05；b与内膜增生组比较，P＜0.05 HE4（pmol/L）86.40±22.38 85.21±20.76 206.16±22.27a b 800.630 0.000

表2 3组单项肿瘤标志物的阳性情况比较[n（%）]

表3 肿瘤标志物诊断子宫内膜癌的灵敏度、特异度、准确率及约登指数

2.3 不同子宫内膜癌病理分期患者的血清CA125、CA153、HE4水平及阳性率比较

Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜癌患者的血清CA125、CA153、HE4水平分别为（96.19±30.07）U/ml、（75.21±18.06）U/ml、（257.57±50.91）pmol/L，均明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者的（44.34±14.65）U/ml、（39.76±10.68）U/ml、（180.46±31.43）pmol/L，差异均有统计学意义（t=10.659、11.294、8.557，P＜0.01）。Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜癌患者的血清CA125、HE4的阳性率分别为67.86%（19/28）、92.86%（26/28），均高于Ⅰ～Ⅱ期患者的 42.86%（24/56）、44.64%（25/56），差异均有统计学意义（χ2=4.669、18.193，P＜0.05）；Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜癌患者的血清CA153的阳性率为60.71%（17/28），高于Ⅰ～Ⅱ期患者的39.29%（22/56），但差异无统计学意义（χ2=3.446，P＞0.05）。

3 讨论

子宫内膜癌早期主要症状为阴道异常流血或流液，主要诊断方式为诊断性刮宫术和影像学检查[6]。诊断性刮宫术属于有创检查，对术者的操作水平要求较高且存在遗漏病灶的可能；B超检查的特异性较差，难以分辨早期子宫内膜癌与子宫内膜增生。肿瘤标志物检测具有创伤小、经济及易于操作的特点，在临床被广泛应用。CA125是体腔上皮细胞分泌的一种糖蛋白，是较早发现的肿瘤相关抗原[7]，对于子宫内膜癌的诊断有重要的意义[8]，在健康女性及子宫良性病变患者的血清中均有不同程度升高[9]。研究显示，CA125单项诊断子宫内膜癌的灵敏度较低，为16%～31%[10]。本研究结果显示，血清CA125单项诊断子宫内膜癌的灵敏度依然较低，为51.19%，准确率为76.11%。CA153是乳腺癌的重要肿瘤标志物，产生于乳腺表面糖原蛋白，在子宫内膜癌等其他妇科肿瘤中也存在异常表达[11]。本研究结果显示，CA153单项诊断子宫内膜癌的灵敏度为46.43%，准确率为72.57%。可见CA125和CA153单独用于子宫内膜癌诊断的价值较低，存在不同程度的漏诊和误诊。HE4是一种发现于人附睾上皮由乳清酸性蛋白基因编码的分泌型糖蛋白[12]，是一种新的肿瘤标志物，在子宫内膜癌组织及血清中高表达，在正常组织及良性肿瘤中几乎不表达[13]，在子宫内膜癌诊断中特异度较高[14-15]。本研究结果显示，内膜癌组患者的血清HE4水平高于内膜增生组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；HE4单项诊断子宫内膜癌的灵敏度、特异度、准确率均高于CA125及CA153单项诊断，对照组中HE4无阳性表达，因此HE4单项诊断子宫内膜癌的价值高于CA125、CA153，对正常人群子宫内膜癌的筛查有一定价值。

本研究结果显示，CA125+CA153+HE4三项联合诊断子宫内膜癌的灵敏度高于单项肿瘤标志物诊断和两项联合诊断（P＜0.05）；在单项、两项联合、三项联合诊断中，CA125+CA153+HE4三项联合诊断子宫内膜癌的约登指数最高；CA125+HE4两项联合诊断子宫内膜癌的灵敏度、准确率、约登指数仅次于三项肿瘤标志物联合诊断，这提示CA125+HE4联合诊断子宫内膜癌的价值较高，与既往文献报道一致[16-17]。虽然本研究中HE4单项诊断子宫内膜癌的特异度为98.59%，但HE4单项诊断子宫内膜癌的灵敏度、准确率、约登指数均低于CA125+CA153+HE4联合诊断。因此，与单项或两项肿瘤标志物诊断比较，CA125+CA153+HE4三项联合诊断子宫内膜癌，可以有效地提高诊断的灵敏度、准确率，减少漏诊与误诊，是更好的子宫内膜癌诊断指标。

病理分期是影响子宫内膜癌预后和治疗的重要因素[18]。研究显示，HE4可作为评估子宫内膜癌预后的独立因素，其与子宫内膜癌病理分期有密切的关系[19]。本研究结果显示，Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜癌患者的血清CA125、CA153、HE4水平均明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差异均有统计学意义（P＜0.01），可见CA125、CA153及HE4水平越高，提示肿瘤病理分期越高。有研究者认为这可能与Ⅰ～Ⅱ期肿瘤患者的肿瘤标志物尚未进入血液有关[20]。因此，术前检测血清CA125、CA153及HE4水平，可以为临床医师评估子宫内膜癌患者的病理分期提供参考，有助于选择更合适的治疗方案。

综上所述，HE4作为子宫内膜癌的肿瘤标志物，特异度高，诊断价值高于CA125及CA153，对正常人群子宫内膜癌的筛查有一定的价值。术前检测血清CA125、CA153及HE4水平，可为临床医师评估子宫内膜癌患者的病理分期提供参考，CA125+CA153+HE4联合诊断子宫内膜癌的价值高于单项肿瘤标志物诊断和两项联合诊断。