高压氧联合化疗治疗食管癌的应用进展△

鲁志刚，贾慧琼，鲁艳，张欣

内蒙古医科大学附属医院1胸外科，2高压氧科，呼和浩特 010050 3内蒙古医科大学生理学教研室，呼和浩特 010010

食管癌是常见的恶性肿瘤之一，中国食管癌的发病率和病死率均较高。临床上的非手术治疗方法，如化疗、放疗、放化疗结合等，对食管癌的治疗效果尚不理想。因此，本文综合国内外关于手术、化疗在食管癌治疗中的临床效果及高压氧在肿瘤治疗中的现状进行分析，并对高压氧联合化疗处理在食管癌治疗中的应用作一综述。

1 食管癌的研究现状

食管癌是临床上常见的消化道肿瘤之一，在世界范围内均属恶性肿瘤。根据2018年的一项调查数据（全球肿瘤状况数据）显示，2018年食管癌的发病率居所有恶性肿瘤的第7位，病死率居所有恶性肿瘤的第6位[1]。不同地区食管癌的发病率有很大不同，欧美发达国家食管癌的发病率偏低，东南亚地区食管癌的发病率偏高；中国是食管癌的高发国家，病例多表现为鳞癌（90%），且多发于食管中、下段。根据世界卫生组织的统计数据显示，中国食管癌患者的发病率和病死率均居全球第5位[2]。

食管癌的发生受到多种因素的影响，与人们的生活习惯，尤其是饮食习惯密切相关。饮食中的亚硝酸盐，过烫过热过辣食物，误食霉菌，吸烟酗酒等不良习惯均会导致食管癌的发生；其他生物因素、化学因素、遗传因素等多个方面也与食管癌的发生有一定联系[3]。食管癌患者患病初期往往无明显症状，可能仅表现为吞咽硬物稍有不适，故不易发觉；发展至中晚期时才能表现出明显的吞咽困难，因此绝大多数患者就诊时多已处于中、晚期，此时还会伴有呼吸困难等症状。由于营养难以保证，食管癌患者最后可能出现体重骤减、贫血和其他疾病，甚至连水也难以下咽等。

目前，食管癌诊断的金标准为病理活检，辅助检查包括X线造影联合钡餐检测，胃镜检查病灶大小、位置等信息，螺旋CT检查等。近期精准医学的兴起也为食管癌的诊断提供了新的思路。食管癌的治疗方式有多种，包括传统的外科手术治疗、非手术类治疗（放疗、化疗、放化疗联合）、中医药学的保守治疗及新兴的治疗手段（如免疫细胞治疗等）等[4]。手术切除治疗仍是目前食管癌治疗的首选方式，但对于不能进行手术切除的患者，多采用综合治疗方式，如进行常规的放疗、化疗、放化疗联合的手段，再结合其他积极处理，共同治疗，但治疗效果不佳，生存率较低，非手术方式治疗仍存在很大难题。

2 食管癌的治疗方式

目前，食管癌多采用手术切除治疗。当患者确诊为食管癌后，临床常结合钡餐和胃镜检查结果，制定可行的手术方案进行治疗。中国多数的食管癌患者均接受手术切除治疗，尤其对于一些早期食管癌患者，通过手术治疗可以实现根治的效果。但是由于发现困难，多数食管癌患者确诊时已为晚期，可能不适合行手术治疗，究其原因可能为以下几个方面：①患者处于晚期，手术收益不大；②病灶转移扩散至周围组织、器官；③心肺或肝肾功能严重不全，或合并其他疾病，不能承受手术；④病灶位于食管颈部，由于颈部食管较短，切除难度大，无法进行根治性手术等。由于晚期食管癌患者往往无法进行手术治疗，因此临床多采用放疗、化疗或放化疗联合的方案进行治疗。

放疗在不能接受手术的食管癌患者中的应用比较广泛，如局部侵犯的中、下段食管癌等。放疗既可以在术前进行也可以在术后进行。术前，对于一些病灶较大的患者，可以先行放疗以缩小肿瘤体积，使患者由不能手术治疗转变为可行手术治疗，减少手术过程中的出血量；术后，为了降低复发率，通常可配合进行放疗；一些无远处转移且不能手术切除的患者，也可进行根治性放疗。精准放疗和调强放疗的兴起更加丰富了食管癌的治疗方式。Freilich等[5]研究表明，调强放疗与精准放疗相比，可以减少放疗引起的不良反应，但两种方法治疗后患者的总体生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

化疗在食管癌治疗领域的应用现状并不十分理想，但作为一种全身性治疗手段，化疗可以杀伤肿瘤细胞，对远处转移或术后复发食管癌有一定的治疗效果。

3 手术联合化疗在食管癌治疗中的应用

食管癌术前化疗已成为临床研究的一大热点。新辅助化疗可以缩小肿瘤体积，提高根治性切除的成功率，延长患者的生存时间。Boonstra等[6]将169例食管鳞癌患者随机分为新辅助化疗后手术组和单纯手术组，通过比较两组患者的5年总体生存率发现，新辅助化疗后手术组患者的5年总体生存率高于单纯手术组（P＜0.05）。Sjoquist等[7]进行的一项Meta分析结果显示，新辅助化疗有助于延长食管癌患者的短期生存时间；Gebski等[8]的Meta分析认为，新辅助化疗对食管癌患者有一定作用。但Sjoquist等[7]和Gebski等[8]的分析多以食管腺癌为主，而中国以食管鳞癌为主，所以化疗在食管鳞癌中的有效作用，仍需更多数据进行进一步分析。

术后化疗在一定程度上可以延缓肿瘤的复发，杀灭转移的微小肿瘤细胞，避免远处转移的发生。目前，对于食管鳞癌患者，行术后化疗仍存在一些争议。Lyu等[9]分析了349例食管鳞癌患者的病历资料，结果显示手术联合化疗组患者的3年生存率（58.9%）明显优于单纯手术组（47.7%）和手术联合放疗组（44.0%）。Zhang等[10]对食管鳞癌患者的Meta分析结果显示，手术联合化疗组患者的3年总生存率与单独手术组比较，差异无统计学意义（P=0.25）；进一步分析显示，不同病理分期食管鳞癌患者的3年总生存率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明食管鳞癌患者的病理分期不同，治疗效果也有所不同。

4 非手术方式在食管癌治疗中的应用

晚期食管癌患者失去了手术治疗的机会，临床多采用化疗，其主要目的并不是实现食管癌的根治，而是改善患者的生活质量，延长生存期[11]。

目前，食管癌化疗仍缺乏有效的治疗药物[11]。最初食管癌的化疗多采用单一药物治疗，如5-氟尿嘧啶、顺铂等，但单药治疗的有效率通常较低，仅约20%，很难达到治疗效果。2种或3种药物联合治疗是临床治疗食管癌的主要方式，如顺铂与5-氟尿嘧啶联合治疗的有效率高于单药治疗[12]；紫杉醇、吉西他滨以及一些理气化痰中医药方等在化疗领域的联合应用，极大地提高了化疗的疗效，尤其在生活质量和生存率方面[13]。

氟尿嘧啶、顺铂均为传统的化疗药物。朱天明等[14]通过对氟尿嘧啶、顺铂联合治疗的食管癌患者进行Meta分析发现，顺铂联合氟尿嘧啶化疗可以提高中晚期食管癌患者的3年生存率，但其他疗效仍需进行长期随访。侯剑梅[15]的研究也得出了相似的结论。顺铂与氟尿嘧啶联合化疗的疗效被广泛认可，其不良反应多为可耐受。

卡培他滨是氟尿嘧啶类药物，可口服。Lee等[16]采用卡培他滨联合顺铂方案治疗食管癌复发转移患者，结果发现与单独顺铂化疗相比，卡培他滨联合顺铂方案治疗可以延长患者的生存期（P＜0.05）。罗海涛[17]对食管癌患者的研究发现，多西他赛联合顺铂及卡培他滨化疗组患者的中位无进展生存期（11.7个月）明显长于多西他赛联合顺铂化疗组（9.5个月），两组患者的中位生存时间分别为22.9个月和18.2个月，差异有统计学意义（P＜0.05），证实卡培他滨治疗可以延长患者的生存期。长春瑞滨联合顺铂化疗可以通过干扰微管蛋白的形成，抑制细胞的有丝分裂。樊青霞等[18]采用长春瑞滨联合顺铂化疗方案对33例食管鳞癌患者进行治疗，结果显示治疗有效率为44.79%，且不良反应小，因此认为该方法具有临床推广价值。Conroy等[19]研究表明，采用长春瑞滨联合顺铂方案治疗的晚期食管鳞癌患者的生存期明显长于单独顺铂治疗的患者（P＜0.05）。吉西他滨为胞嘧啶核苷衍生物，已有研究将其应用于食管癌的化疗中，并证实吉西他滨在晚期食管癌患者的治疗中起到了积极的作用[13]。紫杉类药物可以抑制细胞的有丝分裂，相关研究从完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率方面进行分析，发现紫杉类药物化疗的疗效优于顺铂联合氟尿嘧啶化疗[20]。国外学者采用紫杉醇和顺铂联合方案治疗晚期食管癌患者，结果发现51例患者的治疗有效率为43%。陈涛[21]在对食管癌患者进行顺铂化疗的过程中加入了化痰破癖方（陈皮、制半夏、制南星、茯苓等11种中药物质），结果证实加入化痰破癖方组患者的卡氏评分、临床症状及药物引起的不良反应均较单独化疗组患者有所改善，疗效明显。

5 高压氧治疗现状

医学领域，许多疾病的发生过程都涉及氧气，氧气既可以作为原料参与疾病反应，也可以作为催化剂催化多种病理进程，其在机体抵抗力增强、血管发生、上皮形成等多种生命进程中发挥重要作用。

氧压超过1个标准大气压（atmosphere absolute，ATA）的环境称为高压环境。在高压环境中，呼吸气体中的氧分压大于1个ATA者，称为高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）。HBO治疗可以改善机体缺氧状态，增加血氧量和组织含氧量，已在许多缺氧疾病中得到广泛应用[22]。在HBO环境中，肿瘤组织氧分压的增长速度明显高于正常组织，一般在HBO中处理30 min即可被监测到。早期研究中，人们不清楚HBO对肿瘤发展是促进作用还是抑制作用，所以在HBO治疗的应用方面存在很大争议。21世纪初，已证实HBO并未促进肿瘤细胞生长。临床病例中实体肿瘤多处于缺氧的微环境中，肿瘤细胞压迫血管，血液流速减慢，造成急性缺氧环境，影响正常细胞的状态。而肿瘤细胞扩增需要氧气，同时也会诱导生成新血管，新血管生成速度低于细胞扩增便会导致长期慢性缺氧环境。由于肿瘤细胞竞争力更强，在这种低氧情况时，相比正常细胞，会竞争更多的氧气用于存活[23]。通常认为缺氧会抑制所有细胞生长，相关研究表明，缺氧可诱发包括肿瘤扩增在内的多种疾病进程，肿瘤细胞也可以通过一系列调节作用改善自身氧合能力[23]。近年来，多项临床治疗中已应用HBO治疗。HBO治疗的机制较为复杂，目前尚未明确。已有研究发现，氧浓度的变化可能通过影响细胞信号通路、血管生成、肿瘤远端转移等方式，影响正常细胞生长[24]。

6 HBO与肿瘤疾病的研究

黄天桥[25]在对人喉咽癌裸鼠皮下移植瘤生长的实验中发现，与对照组相比，HBO处理组移植瘤的大小和重量明显降低；免疫组化结果显示，人成纤维细胞激活蛋白α的表达较对照组减弱，且HBO抑瘤效果与处理时间和处理次数有关。阙振达[26]对咽喉肿瘤术后患者进行HBO治疗，其中83例患者中，48例患者接受HBO治疗，35例患者行常规换药，通过对比发现，HBO治疗组患者的创伤愈合时间短于常规换药组患者（P＜0.05）。科研实验中，HBO的作用虽得到证实，但临床应用仍缺乏更多有利证据。HBO对大鼠胶质瘤细胞的生长有明显抑制作用，分析其原因可能与减少血管密度有关，整体实验以移植瘤为对象，体内肿瘤未参与研究。

7 HBO与化疗

单独化疗对晚期食管癌患者的治疗效果并不能令人满意，化疗联合HBO治疗在食管癌中的临床治疗效果还未被证实。岳恺等[27]对20只食管鳞癌荷瘤模型鼠进行HBO联合化疗实验，经Tunel凋亡检测发现HBO联合顺铂治疗可以促进食管鳞癌细胞的凋亡。食管癌患者的HBO治疗方案尚未见报道。

抗药性是化疗中很容易出现的一种反应，而细胞的乏氧状态是导致肿瘤细胞抗药性的因素之一[23]。Al-Waili等[28]研究证明，HBO可以作为辅助手段参与治疗，并应用于临床。后续的多项体内、体外研究均证实，HBO具有增强化疗效果的作用，但二者的结合机制尚不清楚[29-30]。肿瘤基因改变、增加化疗药物的作用时间、提升细胞对药物的吸收等，均可能是增加化疗效应的因素。

Suzuki等[31]研究表明，在胶质瘤患者的治疗中，HBO能够延长卡铂的作用时间，同时发现HBO可以改变肿瘤细胞的通透性，利于化疗药物渗透入细胞内。王玉波等[32]对肺腺癌细胞的实验结果显示，与顺铂化疗相比，HBO联合顺铂化疗的方式可以明显促进肺腺癌细胞的凋亡。Selvendiran等[33]对人类卵巢癌移植瘤进行研究，结果显示HBO联合化疗组的肿瘤体积明显小于单独化疗组（P＜0.05）。刘凯[23]研究发现，单次的HBO处理不影响FaDu细胞凋亡，HBO与顺铂联合则会增强顺铂的疗效，促进FaDu细胞凋亡，其治疗效果与联合组HBO时间窗相关。

8 小结与展望

目前化疗联合HBO治疗研究的主要困难是HBO的作用机制，及其对化疗药物的影响尚未明确，而当前的研究多集中于科研水平，且多数是体外培养的细胞，或移植瘤模型动物，体内研究偏少，临床应用更为少见。在对食管癌的研究中，单独化疗的治疗效果不是很理想，对于不能手术的晚期食管癌患者，在化疗的基础上联合HBO治疗，具有十分重要的意义，而更多手段综合治疗也将成为食管癌治疗的发展趋势。