IgG4相关性疾病60例临床分析

李昊 刘映丽 邱茜 陈冬莹 詹钟平 杨岫岩 梁柳琴

中山大学附属第一医院风湿免疫科（广州 510080）

IgG4相关性疾病是一种免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病，可累及多个器官，导致受累组织或器官局灶或弥漫性肿大、组织破坏以及功能衰竭［1］。它不是新出现的疾病，但十余年前才被认识且后来获得命名，把许多曾经被认为是孤立的、单器官的疾病联系起来成为一个整体［2］。本病常常因其酷似肿瘤的炎症性肿块容易迷惑影像学以及临床医生，被误诊肿瘤性疾病，并因此而行不必要的切除手术。本病临床表现多样，可以不同器官受累为首发表现，患者首诊于不同的科室。因此，广泛提高各科临床医生对这种疾病的认识，对更早地作出诊断、以防止更严重的器官损害甚至死亡十分有必要。诊断IgG4相关性疾病的关键是组织病理学［3］。本研究对诊断为IgG4相关性疾病的60例住院患者的临床资料进行回顾性分析，关注患者的诊治经过，包括获得诊断的时间和科室、是否曾被误诊，并重点分析受累器官及临床表现，总结如下。

1 对象与方法

1.1对象收集2015年3月至2018年5月期间在中山大学附属第一医院住院的IgG4相关性疾病患者共60例。

1.2诊断标准符合2011年日本IgG4-RD研究组的综合诊断标准［4］：（1）临床发现一个或多个器官存在典型的弥漫性／局灶性肿大或团块；（2）血液检查发现血清IgG4浓度升高（1.35 g/L）；（3）组织病理学检查：①显著的淋巴细胞和浆细胞浸润以及纤维化；②IgG4+浆细胞浸润：IgG4+/IgG+细胞比例＞40%且IgG4+浆细胞＞10个/HPF。确诊：（1）+（2）+（3）；可能性大：（1）+（3）；可能：（1）+（2）。排除每个器官的恶性肿瘤以及与IgG4-RD类似的其他疾病。

1.3方法详细记录患者的一般资料、诊治经过、受累器官及具体临床表现、实验室检查包括血白细胞及分类、免疫球蛋白及分类、自身抗体、影像学资料，以及组织病理与免疫组化检查资料等，并对患者进行IgG4-RD反应指数评分［5］。记录患者的治疗与转归。

1.4统计学方法应用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以± s表示，两组间比较使用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示；计数资料以百分比表示。两组数据相关性采用Spearman相关系数进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料60例IgG4相关性疾病的患者中，男44例（73.3%），女16例（26.7%），男女比例为2.75∶1。起病年龄为21～82岁，平均起病（58.72±14.11）岁。

2.2诊断从起病到诊断IgG4-RD的平均时间（21.77±44.22）个月（1～240个月）。22例为IgG4-RD确诊病例，7例为IgG4-RD可能性大，31例为IgG4-RD可能。其中曾被临床诊断或影像学诊断为肿瘤性疾病、但组织病理检查不支持肿瘤者15例（25.0%）。仅有4例患者（6.7%）在风湿免疫科诊断本病，其余患者都在受累器官相应专科获得诊断，例如消化科、肝胆胰外科、口腔科、耳鼻咽喉科、呼吸科、肾内科、泌尿外科、内分泌科、皮肤科、普外科等。

2.3受累器官受累器官分布见表1。每个患者受累器官1～6个，中位数是3（2，4）。受累器官3个以上者37例（61.7%），2个器官以上55例（91.7%）。受累器官数越多的患者从起病到诊断IgG4-RD时间越短（P=0.036）。见表2。

表1 IgG4相关性疾病受累器官分布Tab.1 Distribution of affected organs in IgG4-related diseases

表2 IgG4相关性疾病患者受累器官个数情况Tab.2 Number of organs involved in IgG4-related diseases

胰腺与胆道受累常常同时存在，胰腺病理多能看到明显的淋巴浆细胞浸润的硬化性胰腺炎征象，临床上常表现为梗阻性黄疸及胰腺炎，还有胆道狭窄及扩张、胆管炎、胆囊炎等。25例胰腺受累患者中有10例继发了糖尿病。淋巴结肿大可累及多处浅表及深部淋巴结，尤其受累器官附近淋巴结，受累浅表淋巴结触诊很少压痛。肺部、胸膜、气管支气管受累表现为肺内结节、间质性肺炎、胸膜增厚、气管支气管增厚硬化或直径变窄等。肝脏受累表现为肝内占位、肝脏增大、肝酶升高。肾脏受累表现为肾小管间质病变、肾内多发病灶、肾功能不全等。唾液腺受累表现为腮腺或下颌下腺肿大。鼻或鼻窦受累表现为鼻腔鼻窦占位、鼻炎、鼻窦炎。眼部受累表现为眶周占位、泪腺肿大、炎性假瘤、眼肌病等。胃肠可累及十二指肠、胃、结肠等，表现为多发结节或慢性炎症等。输尿管受累表现为输尿管管壁增厚、管腔狭窄等。腹膜后纤维化为腹膜后占位，常压迫输尿管导致梗阻性肾病以及包绕主动脉及其分支。动脉受累3例分别累及双肾动脉、腹腔干、肝总动脉，均为动脉狭窄。1例垂体受累表现为完全性中枢性尿崩症，垂体及垂体蒂影像学可见结节，另1例垂体炎患者为垂体增大、性功能减退。2例皮肤受累均为躯干四肢的红色斑丘疹或斑块状皮疹；腹膜受累可为腹膜增厚或腹腔积液；前列腺表现为增大。病程中伴有发热的患者6例（10.0%），体重下降患者14例（23.3%）。

2.4 实验室检查大多数IgG4相关性疾病患者血常规中三系大致在正常范围。其中嗜酸性粒细胞水平升高者10例（16.7%）。见表3。

表3 IgG4相关性疾病患者血常规情况Tab.3 Blood routine of patients with IgG4-related diseases ± s

表3 IgG4相关性疾病患者血常规情况Tab.3 Blood routine of patients with IgG4-related diseases ± s

检测项目白细胞（109/L）淋巴细胞（109/L）嗜酸性粒细胞（109/L）血红蛋白（g/L）血小板（109/L）均值7.45±3.95 1.75±0.72 0.77±2.22 120.77±19.39 236.57±105.00

60例IgG4相关性疾病患者中多数血浆球蛋白、血清IgG、血清IgG4明显升高，但血清IgG4不升高的患者有7例（11.7%）。见表4。

表4 IgG4相关性疾病患者血液中球蛋白及各免疫球蛋白分类水平Tab.4 Blood globulin and classification of immunoglobulin of IgG4-related diseases ± s

表4 IgG4相关性疾病患者血液中球蛋白及各免疫球蛋白分类水平Tab.4 Blood globulin and classification of immunoglobulin of IgG4-related diseases ± s

检测项目球蛋白（g/L）IgG（g/L）IgG4（g/L）IgA（g/L）IgM（g/L）IgE（IU/mL）36.72±12.00 20.58±10.32 9.31±8.39 2.32±1.34 1.30±1.00 250.00（114.08，2 975.70）均值或中位数

本病患者的炎症指标包括血沉（ESR）及C反应蛋白（CRP）有不同程度升高。ANA阳性者16例（26.7%），RF阳性者8例（13.3%）。C3水平下降者12例，占20.0%，肾损害患者的C3水平（0.58 g/L）显著低于无肾损害的患者（1.01 g/L）（P=0.002）。见表5。

表5 IgG4相关性疾病患者部分免疫指标及炎症指标情况Tab.5 Immunological indicators and inflammatory indicators in IgG4-related diseases ± s

表5 IgG4相关性疾病患者部分免疫指标及炎症指标情况Tab.5 Immunological indicators and inflammatory indicators in IgG4-related diseases ± s

检测项目ESR（mm/h）CRP（mg/L）C3（g/L）C4（g/L）均值57.14±37.31 13.09±23.34 0.93±0.35 0.21±0.13

2.5 IgG4-RD反应指数IgG4-RD反应指数为12.5（9，15）。IgG4-RD 反应指数与受累器官数（r=0.834，P＜ 0.01）、年龄（r=0.288，P=0.026）呈正相关。

2.6 组织病理与免疫组化检查结果41例患者做了组织病理活检，可见IgG4相关性疾病特征性表现见表6。

表6 IgG4相关性疾病特征性病理表现Tab.6 Characteristic pathological manifestations of IgG4-related diseases

2.7 治疗与转归41例患者使用了糖皮质激素（初始为强的松相当剂量0.5～1.0 mg/kg·d），其中10例联合使用免疫抑制剂，主要为甲氨蝶呤、环磷酰胺，个别为酶酚酸酯、来氟米特、沙利度胺等。30例患者经激素等治疗后病情好转，复查IgG4水平下降。

3 讨论

IgG4相关性疾病是一种多器官的免疫介导的疾病，它与许多恶性、感染性和炎性疾病有相似之处，它在过去一个多世纪里都不被人们认识。对IgG-RD提高认识是必要的，他是可治的疾病［3］。IgG4相关性疾病的特征是IgG4浓度升高以及有IgG4+浆细胞浸润的组织肿胀，可多器官受累［4］。

典型的IgG4相关性疾病患者一般为中老年，自身免疫性胰腺炎诊断的平均年龄是67岁，男女比例3∶1［1，6］。本研究的人口学统计有类似的结论，患者平均（58.72±14.11）岁，男女比例2.75∶1。累及胰腺的患者以男性多见，而累及眼眶、唾液腺以及鼻窦者则男女患者数基本相等［7］，至于为何不同器官的受累有这种性别差异目前原因仍不明确。目前仍未有家族性的IgG4-相关性疾病报道，因此该病是否存在遗传易感性仍未有证据［3］。

血清IgG4浓度升高对于诊断IgG4相关性疾病的敏感性及特异性都不高，大约20%的1型自身免疫性胰腺炎（IgG4相关性胰腺炎）患者血清IgG4浓度正常［8-9］。在多器官损害的患者中IgG4浓度正常者较少［10］。在一项研究中，没有IgG4相关性疾病的患者中有22%的血清IgG4浓度高于正常值的两倍［10］。IgG4与总IgG的比例升高（＞10%）会增加诊断特异性，尤其是当IgG4浓度仅轻微升高时［11］。本研究中IgG4不升高的患者超过10%。患者常常体重减轻，但发热则不常见［3］。本研究中仅1/10患者伴有发热，而体重下降患者接近1/4。

本病可累及唾液腺、眶周包括泪腺、耳鼻喉、甲状腺、淋巴结、主动脉及冠脉、主动脉周围炎及腹膜后纤维化、肺部、肾脏、胰腺、胆道及胆囊、硬脑膜、垂体、纵隔、肠系膜、皮肤、周围神经、前列腺等［3］。各种器官表现的患病率目前尚不清楚，但自身免疫性胰腺炎、下颌下腺炎、泪腺炎和IgG4相关性的腹膜后纤维化是最常见的疾病特征［3］。INOUE等［12］的研究中，235例IgG4相关性疾病患者中胰腺炎发生率最高，为60%，其次是唾液腺炎（34%）、小管间质性肾炎（23%）、泪腺炎（23%）以及主动脉周围炎（20%），95%的患者有以上5个最常见受累表现中的至少一种。其他器官受累百分比低于15%。淋巴结肿大见于14%患者。WALLACE等［13］研究的 125例患者中，淋巴结27.2%，胰腺19.2%，腹膜后纤维化18.4%，肺17.6%，肾脏12%，胆道9.6%，前列腺3.2%，肝脏2.4%，皮肤1.6%。本研究中胰腺受累比例与INOUE等的研究类似，但高于WALLACE等的研究，同时胆道、淋巴结、肝脏受累比例亦更高。而唾液腺、泪腺以及腹膜后纤维化比例低于上述文献。肾脏、肺部、皮肤以及前列腺受累比例则与文献中类似。本研究发现患者大多数有多个受累器官，这与STONE等［1］的研究也是一致的，而受累器官数越多的患者由于提起对本病的警惕因此获得确诊时间可能越短。

实质性受累器官例如胰腺、肾脏可表现为弥漫性肿大，而管腔性器官例如胆管、支气管则为弥漫性管壁增厚［14-15］。偶尔可见器官内散在的结节状病变。本研究中胰腺、唾液腺、泪腺、垂体可见弥漫增大，而肺部、肾脏以及胃肠道可见结节状占位病变。

IgG4相关性疾病的3个最主要病理特征是淋巴浆细胞浸润、闭塞性静脉炎和席纹状纤维化［16］。嗜酸性粒细胞浸润也较常见［3］。本研究发现嗜酸性粒细胞水平升高以及病理中发现嗜酸性粒细胞浸润者超过15%。文献［7，16］指出，纤维化对于本病诊断也是重要的，尤其是以径向排列的胶原纤维为特征的席纹状纤维化，贯穿组织分布，是本病病理的独特模式。泪腺和淋巴结内可无席纹状纤维化。淋巴结中纤维化的罕见意味着仅仅通过淋巴结病理学检查来诊断IgG4相关性疾病是困难的。若以细针穿刺取组织行病理检查则有可能看不到这些典型的表现［3］。本研究中超过半数的患者的组织活检中可见纤维化的病理表现，考虑与活检部位以及方法有关。静脉的特征性病变为闭塞性静脉炎，是中等大小静脉的部分或完全闭塞。唾液腺、泪腺、淋巴结以及肾脏病理中较少见闭塞性静脉炎［7，16］。本研究中患者组织病理学检查几乎未见闭塞性静脉炎相关描述，考虑需提高病理科医生对本病的进一步认识。

不论血清IgG4浓度如何，组织部位大量IgG4阳性浆细胞浸润都是本病的标志特征［3］。IgG4阳性浆细胞在病变中的的浸润通常是弥漫性的，局灶聚集并不典型［3］。对于不同的组织有特定的IgG4阳性浆细胞数目的要求。一项国际病理学共识提出，对于唾液腺炎，每个高倍视野至少100个IgG4阳性浆细胞，而自身免疫性胰腺炎，胰腺中每个高倍视野超过50个细胞即可诊断［16］。IgG4+与IgG+浆细胞的比例必须至少为40%（通常为70%或更高）［3］。但不能仅凭IgG4阳性细胞的浸润就诊断IgG4相关性疾病，因为这样的浆细胞可能存在于其他炎症和肿瘤疾病中［17］。这意味着排除其他疾病是诊断本病很重要的环节。纤维化可在长期疾病过程中占主导地位，而病程长的病例中细胞浸润的组织学特征可能变得不那么特异，只表现为特发性的纤维化的表现，而未被诊断为IgG4相关性疾病［3］。

本研究发现肾损害患者的C3水平显著低于无肾损害者，与文献［3］一致，抗核抗体与类风湿因子等传统风湿病相关的自身抗体会出现在本病的部分患者中，ESR及CRP等炎症指标在本病患者中常常升高。

由于本病常表现为器官肿大或占位性病变，因此IgG4相关性疾病与恶性肿瘤的鉴别是至关重要的［3］。本研究发现1/4的患者曾被诊断为肿瘤性疾病，其中不少是影像学检查后提示高度怀疑恶性肿瘤，而行病理检查后却找不到肿瘤的组织学证据。这提示临床工作中遇到类似情况需考虑到本病的可能。本病中仅有不到1/10的患者在风湿免疫科获得本病诊断，因此，提高各科医生对此病的认识很重要。

2015年ACR关于IgG4相关性疾病治疗的专家共识建议，若无禁忌证，糖皮质激素是IgG4相关性疾病活动性患者的一线诱导治疗药物（2b级证据，B级推荐）［18］。文献［3］指出IgG4相关性疾病的临床表现大多数对糖皮质激素的治疗有反应。对于治疗开始前无法进行组织诊断的病例，若糖皮质激素的治疗迅速起效，可以进一步确认IgG4相关性疾病的诊断。对糖皮质激素反应不佳者应提高对其他疾病的警惕，尤其是癌症。对糖皮质激素的反应也因受累器官和纤维化程度而异［1］。纤维化程度越高的激素治疗效果可能越差［3］，这提示早期诊断的重要性。大多数患者在糖皮质激素治疗后血清IgG4浓度显着下降，但在一项研究中，182例患者中有115例（63%）未恢复正常范围［19］。10%的IgG4浓度持续正常的患者出现临床复发［19］。关于免疫抑制剂在本病中使用的研究较少，专家［18］对此的建议仅为4级证据，C级推荐。本研究中41例使用激素治疗的患者中30例病情好转。治疗后临床表现好转的同时IgG4水平下降，提示IgG4水平可能可作为评估本病治疗效果的指标之一，但需更多对照研究来进一步证实。

综上，IgG4相关性疾病是一种累及多器官的免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病，可表现为组织肿胀或肿块，也可表现为炎症或器官功能受损，易误诊为肿瘤，血IgG4水平升高是一个重要提示，但并非诊断的必要或充分条件，病理检查是诊断的重要手段，使用激素是有效的治疗措施。本研究对患者的诊治经过、受累器官进行了详细分析。但由于是单中心回顾性分析，未有长期跟踪随访、部分患者未能完善病理检查、样本量不够大，需要更完善的前瞻性研究以及更大样本量的研究以进一步阐明本病的临床特征，深入探讨本病各个器官受累具体表现、血清学以及病理学表现是本课题组下一步研究方向，以进一步提高对本病的早期诊断和治疗。