2018症状性动脉粥样硬化性非急性颅内大动脉闭塞血管内治疗中国专家共识

中国卒中学会，中国卒中学会神经介入分会

（执笔：陈康宁，王伊龙；通信作者：王拥军，缪中荣）

通信作者单位

100070 北京

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心（王拥军）

首都医科大学附属北京天坛医院神经介入中心（缪中荣）

约10%的缺血性卒中是由颅内动脉粥样硬化性严重狭窄或闭塞所致，这类疾病可统称为颅内大血管闭塞性疾病（large artery occlusive disease，LAOD），其卒中年复发风险为3.6%～22.0%，在存在血流动力学障碍的患者，年卒中风险更高。颅内动脉狭窄为50%～69%的年卒中风险为6%，狭窄为70%～99%的年卒中风险高达19%，而症状性慢性颅内动脉闭塞的患者年卒中风险可达23.4%[1-3]。

症状性动脉粥样硬化性非急性颅内大动脉闭塞，不仅卒中／短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacks，TIA）复发风险高，而且通常神经功能预后较差、病死率较高。因此，对症状性非急性颅内大动脉闭塞给予积极治疗是降低其卒中复发、降低致残及致死率的重要措施。

对于急性颅内大动脉闭塞，2015年以来发表的血管内治疗阳性结果试验最终证实了机械取栓能显著改善发病≤6 h的颅内大血管闭塞患者的预后，随后各国指南相继推荐将机械取栓作为急性前循环大动脉闭塞的首要治疗方式[4-8]。2018年发布的影像评估筛选缺血性卒中患者行血管内治疗研究3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）及应用弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）或计算机断层扫描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）联合临床不匹配治疗醒后卒中和晚就诊卒中患者用Trevo装置行神经介入治疗（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究，在经过严格筛选的患者，将急性颅内大动脉闭塞的治疗时间窗延长到起病后24 h内[9-10]。然而在临床中，能够在24 h内到达医院进行积极治疗的患者比例仍然很低，在中国不及5%。超过24 h时间窗的颅内大动脉闭塞称为非急性颅内动脉闭塞（non-acute intracranial artery total occlusion，NIATO），也称为亚急性颅内动脉闭塞（subacute intracranial artery total occlusion，SIATO）或慢性颅内动脉闭塞（chronic intracranial artery total occlusion，CIATO）。这部分患者，有的由于侧支循环代偿良好，表现为无症状或症状长期处于相对平稳状态，而相当一部分患者尽管在闭塞后短时间内症状趋于稳定，但随后仍然出现症状，主要表现为反复的缺血性卒中/TIA发作，或者卒中症状进行性恶化，或者表现为认知、情感障碍等。对于这种有症状的非急性期颅内大动脉闭塞的患者应如何处理，一直是神经科关注的热点问题。

临床应关注非急性颅内大动脉闭塞人群，另外一方面原因是在中国缺血性卒中患者中，颅内大动脉闭塞性病变发生比例更高。对于西方人群，缺血性卒中主要是由颅外大动脉狭窄/闭塞所致，而在亚裔人群，缺血性卒中/TIA主要是由颅内大动脉狭窄/闭塞导致，远远超过颅外血管严重狭窄/闭塞的比例[11-12]。一项基于神经影像学的研究显示，在亚裔卒中/TIA患者中，颅内大动脉闭塞的发生率高达34.5%，而颅内大动脉狭窄的发生率为6.4%。颅外大动脉病变（狭窄/闭塞）的发生率为14.6%[13-14]。2014年发表的中国颅内动脉粥样硬化研究（Chinese IntraCranial AtheroSclerosis Study，CICAS）显示中国人群颅内动脉闭塞性病变的比例更高，该研究共纳入发病≤7 d的缺血性卒中患者2864例，应用磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）检查，发现有颅内大动脉病变（狭窄≥50%）的患者比例高达46.6%，其中单纯颅内大动脉病变占37.5%，颅内合并颅外大动脉病变占9.1%，而单纯颅外大动脉病变仅占4.9%[15]。因此在中国，对颅内大动脉闭塞性病变应给予足够关注。

颅内大动脉闭塞除引起更严重的神经功能缺损导致严重残疾甚至死亡外，还有更高的卒中／TIA复发率。对于颅内大动脉闭塞患者，即使经过系统的内科治疗，其一年内卒中/TIA复发风险（7.27%）仍显著高于颅内大动脉狭窄（重度狭窄复发率为5.16%，轻度狭窄为3.82%）或无狭窄（复发率为3.27%）患者[15]。此外，颅内大动脉闭塞还能导致认知功能及情感障碍，严重影响患者的生活质量[16]。因此，神经科工作者一直在探索有效、安全的非急性期颅内动脉闭塞的治疗方法。

随着心血管科冠状动脉慢性闭塞病变（chronic total occlusion，CTO）开通治疗及症状性慢性颅外大动脉闭塞（如颈内动脉颅外段、锁骨下动脉等）开通治疗的实践，以及近年来介入技术及器械的发展，很多介入医师开始尝试非急性期颅内大动脉闭塞的血管内开通治疗，而且临床实践显示有一定的安全性及有效性[17-18]。为了进一步指导非急性期颅内大动脉闭塞的管理及血管内治疗，中国卒中学会神经介入分会组织领域内专家撰写了该共识，目的是提高对症状性动脉粥样硬化性非急性颅内大动脉闭塞病变的认识，通过临床实践，精准地开展非急性期颅内大动脉闭塞病变的治疗，尤其是血管内开通治疗。

1 非急性颅内大动脉闭塞的概念

1.1 冠状动脉慢性闭塞病变

在心血管领域，冠状动脉慢性闭塞病变有严格的定义：冠状动脉造影显示完全无前向血流通过[心肌梗死溶栓分级（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）0级]，且临床判定血管闭塞时间≥3个月。慢性冠状动脉闭塞的主要原因为动脉粥样硬化性闭塞。目前尚无人群冠状动脉CTO发生率资料。在冠状动脉粥样硬化性心脏病患者群中，慢性冠状动脉闭塞约占全部冠状动脉造影的18.4%～52.0%，并随年龄增长而增加。根据冠状动脉慢性闭塞相关病理研究，冠状动脉慢性闭塞按病理主要分为3期：①急性期：动脉粥样硬化性“易损斑块”破裂，血栓形成闭塞血管；②亚急性期：斑块渐被胶原替代，富含纤维化结构，甚至出现钙化；③慢性期：混合疏松和致密结缔组织的纤维钙化性闭塞结构形成，并出现生理性再通。由于冠状动脉慢性闭塞均由斑块破裂急性发展而来，而在急性期无论从临床症状还是从实验室检查、心肌电生理检查均很容易诊断，因此通常都能确定患者急性期闭塞的准确时间[17]。

1.2 非急性颅内大动脉闭塞

相比冠状动脉慢性闭塞，颅内大动脉非急性期闭塞情况就复杂得多。首先，从发病机制上，非急性颅内大动脉闭塞的机制除了原位斑块破裂导致颅内大动脉急性闭塞发展而来之外，其他机制还包括栓塞（心源性、大动脉栓子脱落）、血管夹层及脑血管炎等；第二，由于脑组织供血的代偿、动脉闭塞部位的不同，部分颅内大动脉闭塞患者可能无症状，或者症状轻微而被患者忽略，同时也很难像冠状动脉闭塞那样从简单的血液检查、心肌电生理检查得到明确诊断。因此，在很多患者很难判定其脑血管闭塞发生的具体时间。

在既往研究中，由于很难界定颅内大动脉闭塞的时间，所以对于非急性颅内大动脉闭塞的称谓有颅内动脉慢性闭塞、颅内动脉亚急性期闭塞及颅内动脉非急性期闭塞等。为了便于进一步研究，区别颅内大动脉闭塞急性期血管治疗的时间窗，该共识将超过24 h的动脉粥样硬化性颅内大动脉闭塞，统一为非急性颅内大动脉闭塞。从病因学上，本共识主要是针对动脉粥样硬化性，因此共识将围绕症状性动脉粥样硬化性非急性颅内大动脉闭塞（以下简称非急性颅内大动脉闭塞）展开相关讨论，其概念的基本内涵包括：①症状性：经积极内科治疗仍然有症状波动或症状恶化（局灶神经功能恶化，出现认知障碍、情感障碍或加重等）；②血管闭塞的病因学：动脉粥样硬化性；③血流动力学：经血管影像学检查无前向血流信号（TIMI分级为0）；④闭塞时间：颅内大动脉闭塞时间超过24 h。

2 非急性颅内大动脉闭塞性病变的概述

非急性颅内大动脉闭塞的病因最常见于动脉粥样硬化性，其他还可见于心源性栓塞、血管夹层、动脉炎症等[11]。

2.1 颅内动脉闭塞好发部位

最早关于颅内动脉狭窄/闭塞部位分布的大样本研究，是来自2006年Christian Weimar等[19]发表的一项基于德国4157例急性缺血性卒中/TIA患者颅内动脉狭窄/闭塞分布及预后的研究，血管狭窄/闭塞通过数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、MRA，或联合颅内外血管超声/计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）确定，结果发现患者脑大动脉闭塞发生的比例分布为：近端颈内动脉6.5%、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）M1段3.7%及椎动脉3.0%，研究结果提示在作者选择的人群，颅内动脉闭塞最好发的部位是颈内动脉及大脑中动脉。2014年Maria Hern´andez-P´erez等[20]报道了颅内前循环大动脉闭塞的预后自然史的单中心研究，该研究共纳入120例急性缺血性卒中患者，经多普勒超声检查发现闭塞部位分布为：颈动脉颅内段占10.8%，MCA近端占57.5%，MCA远端占31.7%，该研究显示MCA是颅内动脉闭塞最好发的部位，尤其MCA近端。2017年，一项基于瑞士洛桑地区2209例缺血性卒中患者脑血管狭窄/闭塞的CTA研究发现，脑血管闭塞的部位分布为：MCA M1段占9.2%，其后依次为M2～M3段（5.1%）、颈内动脉末端（2.8%）、基底动脉（2.5%）及大脑前动脉A1段（2.4%），结果提示颅内动脉闭塞最常见的部位是MCA[21]。另一项基于欧洲缺血性卒中/TIA患者的CTA研究发现，38.6%的患者有颅内大动脉狭窄/闭塞性病变，其中狭窄占6.4%，闭塞高达34.5%，合并狭窄及闭塞患者占2.3%；在闭塞病变中，左右两侧无显著差异，而最好发的部位仍然是MCA，占67.5%（其中MCA M2段占35%，M1段占32.5%），其次是颈内动脉颅内段，占32.1%[13]。一系列研究均提示动脉粥样硬化性颅内动脉闭塞最好发的部位为前循环，其中以MCA闭塞最常见，后循环以基底动脉闭塞最常见。

2.2 非急性颅内大动脉闭塞导致卒中的机制

不同于颈动脉狭窄/闭塞等颅外脑血管病变导致卒中复发的机制有低血流动力学、栓塞性及混合机制，非急性颅内大动脉闭塞后低血流动力学是导致卒中复发的主要机制[22-23]。2001年Kuroda S等[24]应用乙酰唑胺激发试验观察颈动脉或MCA闭塞患者卒中复发，结果发现在MCA闭塞伴有局部脑血管反应性（regional cerebrovascular reactivity，rCVR）降低的患者，年卒中复发风险高达35.6%，明显高于rCVR正常的患者。2005年一项回顾性研究也得出相同的结论，共纳入47例患者，随访2年，结果发现无卒中、无卒中/TIA生存患者在远端低血流组（n=16）比例分别为71%及53%，而在远端正常血流组（n=31）分别为100%及96%（P=0.003）；在低血流量组的12例患者接受血管内开通治疗后无事件生存率为82.5%；多元回归分析发现，除病变部位外，闭塞远端低灌注是卒中/TIA复发的重要危险因素[25]。2016年Sepideh Amin-Hanjani等[26]发表的一项多中心前瞻性研究——椎基底动脉血流评估及卒中/TIA风险研究（Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke，VERiTAS），共纳入72例动脉粥样硬化性椎基底动脉狭窄/闭塞患者，应用相位差对比分析的定量MRA检查（phase-contrast quantitative magnetic resonance angiography，QMRA）观察后循环血流状况，将患者分为远端血流降低组及正常组，随访2年，结果发现远端血流降低组卒中发生率显著高于远端血流正常组（28%vs9%，P=0.04），提示远端低灌注是导致动脉粥样硬化性椎基底动脉慢性闭塞病变卒中复发的主要机制，因此作者提出通过介入或者药物治疗改善远端低灌注是预防颅内大动脉狭窄/闭塞患者卒中复发的重要措施。

2.3 慢性颅内大动脉闭塞的预后

颅内大动脉闭塞除了卒中／TIA复发风险高以外，还会导致更严重的神经功能缺损及更高的病死率。在2014年Maria Hern´andez-P´erez等[20]进行的颅内动脉闭塞自然史的研究中也发现，颅内动脉不同部位闭塞的神经功能预后及病死率有显著差异：所有颅内动脉闭塞患者90 d不良预后[定义为改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分＞2分]比例为74.2%；颈动脉颅内段、MCA近端及远端闭塞90 d不良预后（92%，87%，47%，P＜0.001）及病死率（23%，12%，3%，P=0.001）有显著差异。在中国CICAS登记研究中，有颅内血管病变的患者临床预后更差，随访12个月，卒中复发率在血管狭窄50%～69%患者组为3.82%，在狭窄70%～99%患者组为5.16%，而在血管闭塞组则高达7.27%；动脉粥样硬化危险因素越多，越易出现颅内血管严重狭窄或者闭塞，卒中复发风险也越高，在≥3个动脉粥样硬化危险因素的患者群中，年卒中复发风险最高，达19.05%[15]。同样，在基于德国4157例症状性脑缺血患者颅内动脉狭窄／闭塞分布及预后的研究中，也显示颅内动脉闭塞相比狭窄有更高的卒中复发及病死率，不同部位病变与预后的关系见表1，研究结果提示与颅内动脉狭窄相比，颅内动脉闭塞患者的近期及远期卒中复发及病死率均显著高于颅内动脉狭窄患者[19]。

推荐意见：

（1）非急性颅内大动脉闭塞是卒中复发及预后不良的重要因素。因此应加强非急性颅内大动脉闭塞变的诊断与治疗；

（2）非急性颅内大动脉闭塞的好发部位在前循环为大脑中动脉、颈内动脉颅内段，在后循环最常见的部位为基底动脉，最常见的病因是动脉粥样硬化性；

表1 不同部位脑血管狭窄/闭塞的病死率及卒中复发率

（3）非急性颅内大动脉闭塞导致卒中复发的主要机制是闭塞远端的脑血流低灌注，因此，以改善低灌注为目标的治疗措施有助于减低非急性颅内大动脉闭塞患者卒中的复发及致残率。

3 非急性颅内大动脉闭塞的诊断及评估

3.1 非急性颅内大动脉闭塞的解剖评估

颅内动脉慢性闭塞的诊断主要依据临床表现及神经影像学。头颅CTA、MRA对颅内动脉闭塞有较高的特异性及敏感性，但是时间分辨率太低，不能动态评估侧支代偿的状况。DSA全脑血管造影仍然是诊断颅内动脉闭塞的金标准，有很好的时间及空间分辨率，可以动态观察颅内动脉闭塞部位、形态及侧支代偿情况，指导进一步的治疗策略。

3.2 非急性颅内大动脉闭塞梗死核心体积的评估

梗死核心是发生不可逆性损伤的脑组织，DAWN和DEFUSE 3研究中使用的梗死核心定义为局部脑血流量下降至正常脑组织30%以下（＜30%）的区域，在平扫计算机断层扫描（computed tomography，CT）上显示为低密度区[9-10]。梗死核心的大小与患者的临床预后密切相关，梗死核心越小，患者预后良好的可能性越大，梗死核心体积大除了预测血管开通后可能预后不良外，还是血管开通后发生出血的重要预测指标。因此，准确评价梗死核心有助于筛选适合血管内治疗的卒中患者。

梗死核心体积评估最常用的方法是平扫CT，但是CT平扫评估有时间依赖性，因此常用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评估，比平扫CT更精确，而且采用MRI的其他序列，能准确判定慢性颅内动脉闭塞患者是否有新发梗死。因此非急性颅内大动脉闭塞患者的梗死核心体积评估可以参照急性脑血管闭塞的评估方法。近期发表的8项急性颅内大血管闭塞血管内治疗阳性结果临床试验，除了荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）和法国急性缺血性卒中动脉取栓试验及费效评估研究（Trial and Cost Effectiveness Evaluation of Intraarterial Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke，THRACE）外，其余研究均对梗死核心有明确纳入标准[4，27]。Solitaire支架取栓治疗急性缺血性卒中试验（SolitaireTMWith the Intension For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）中部分患者使用MRI排除了梗死核心区≥50 ml的患者，澳大利亚的急性神经功能缺损患者扩展时间窗溶栓后联合动脉治疗试验（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）应用CTP以小于正常脑血流量的30%为临界值排除梗死核心区＞70 ml的患者[5，8]。DAWN和DEFUSE 3研究通过MRI DWI上的梗死区域或CTP上局部脑血流量下降至正常脑组织的30%以下（＜30%）来计算梗死核心体积。DAWN研究允许入组的最大梗死体积为51 ml，DEFUSE 3研究在符合不匹配率基础上，允许入组的最大梗死体积为70 ml，当无法进行灌注评估时，在明确大血管闭塞后，DWI显示梗死核心体积＜25 ml也作为适合取栓的标准[9-10，28]。

3.3 非急性颅内大动脉闭塞缺血半暗带评估

缺血半暗带为脑梗死核心灶周围由于脑血流灌注不足而导致神经功能受损的脑组织，但其细胞正常电活动仍可维持正常。急性大血管闭塞后脑组织的缺血区从外向内依次包括：①良性缺血区：可自行恢复功能的区域；②缺血半暗带区：除非积极有效的治疗，否则进展为不可逆损伤的区域，是临床治疗及研究的焦点；③梗死核心区。梗死核心和半暗带体积在临床预后上有独立的预测作用，在伴有大的半暗带体积时，血管再通治疗具有特别重要的作用[29-30]。临床研究中，低灌注体积定义为脑血流达峰时间（Tmax）＞6 s的区域体积，梗死核心定义为局部脑血流量下降至正常脑组织的30%以下（＜30%）区域，不匹配量为低灌注体积减去梗死核心体积。不匹配率为低灌注体积/梗死核心体积。急性颅内大血管闭塞血管内治疗的不匹配率标准可以为非急性颅内大动脉闭塞开通治疗提供参考[EXTEND-IA研究中CTP不匹配率＞1.2，且绝对不匹配区域（半暗带）＞10 ml；SWIFT-PRIME研究中CTP不匹配率＞1.8，缺血半暗带体积＞15 ml][5，8]。由于受脑组织耐受、侧支循环开通等因素影响，非急性颅内大动脉闭塞的不匹配率与急性脑大动脉闭塞血管内治疗的不匹配率可能有所不同，且急性脑大动脉闭塞血管内治疗获益的不匹配率标准还有待于进一步研究确定。因此，非急性颅内大动脉闭塞开通治疗获益的不匹配率尚有待于进一步研究。

3.4 非急性颅内大动脉闭塞脑侧支循环评估

脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。既往多项研究提示侧支循环的重要性，尤其是急性脑大血管闭塞血管内治疗的研究。MR CLEAN、卒中血管内介入治疗研究Ⅲ（Interventional Management Study Ⅲ，IMS Ⅲ）试验亚组分析显示，侧支循环良好与取栓预后密切相关[31-32]。

评估基线侧支循环状态，可应用美国介入和治疗神经放射学学会（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology，ASITN）/美国介入放射学学会（Society of Interventional Radiology，SIR）侧支分级系统，协助预测血管内治疗的风险和获益；也可在治疗前对患者进行多时相CTA检查评估侧支循环的代偿程度，以进行危险度分层。对于评估侧支循环的分级量表，目前尚无统一的评估体系，各种评估量表的预测价值、信度和效度仍需进一步验证。在治疗前进行侧支循环评价是否会延迟治疗，以及是否可以通过基线侧支循环状态指导临床决策，仍需前瞻性临床研究证实。

2018年Huai-Wu Yuan等[33]基于时间飞跃法磁共振血管成像（time of flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA）建立MCA慢性闭塞后侧支循环的评估，将侧支循环分为4级。0级：在闭塞MCA区域未见血管信号；1级：血管信号影与对侧相应区域之比＜50%；2级：血管信号影与对侧相应区域之比≥50%；3级：血管信号影与对侧相应区域相当甚至更多。0～1级为不良侧支循环，≥2级为良好侧支循环。良好的侧支循环是患者预后良好的重要判断指标，敏感度及特异度分别为70%和93.3%。

3.5 非急性颅内大动脉闭塞其他影像评估

近年来开展的高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）检查对闭塞部位形态、闭塞长度、闭塞血管壁状况及闭塞病因的诊断有一定指导意义，可指导进一步的开通治疗[34-35]。

此外，关于冠状动脉CTO病变及颈动脉CTO病变，还有学者报道了基于闭塞部位形态、远端灌注、是否有临床事件等的综合评估[见附录：冠状动脉CTO病变的日本多中心CTO注册研究（Multicenter CTO Registry in Japan，J-CTO）量表[36]、颈动脉闭塞（carotid artery occlusion，CAO）量表[37]]，这些术前影像评估的主要目的是更准确地对CTO病变开通治疗难易、风险获益等进行综合评估，有助于提高慢性CTO病变治疗的安全性及有效性。

推荐意见：

（1）应积极开展非急性颅内大动脉闭塞的诊断；

（2）头颅CTA/MRA是筛选非急性颅内大动脉闭塞的无创性手段，有较高的空间分辨率，但时间分辨率较低；

（3）DSA是诊断非急性颅内大动脉闭塞的金标准，有较高的时间及空间分辨率；

（4）非急性颅内大动脉闭塞的评估应包括闭塞部位、闭塞端形态、闭塞长度及闭塞远端血管床等解剖学的评估；

（5）非急性颅内大动脉闭塞还应进行功能性评估，如灌注评估、半暗带评估等，只有那些存在可挽救脑组织的慢性颅内大动脉闭塞患者才有可能从血管开通治疗中获益；

（6）一些新兴的影像学技术（如HR-MRI）对于非急性颅内大动脉闭塞的诊断及进一步的开通治疗有指导意义。

4 非急性颅内大动脉闭塞的药物治疗

目前，罕有有关非急性颅内大动脉闭塞药物治疗的研究。

2007年Ka Sing Wong等[38]发表了比较低分子肝素与阿司匹林治疗颅内大血管闭塞性疾病的研究，纳入603例发病≤48 h的缺血性卒中患者，卒中均由脑大血管闭塞所致，患者随机分为皮下注射低分子肝素（那曲肝素）组及阿司匹林治疗组，治疗6个月，结果发现肝素组与阿司匹林组Barthel指数（Barthel index，BI）≥85分的比例分别为73%及69%，差异无统计学意义，治疗后90 d及180 d的mRS评分≤2分的患者比例及出血等并发症风险在两组也无显著差异。但2012年一项颅内大血管闭塞早期药物治疗的研究发现，发病48h内应用低分子肝素较阿司匹林能显著减少早期神经功能恶化（发病10 d内），且不增加颅内出血风险，其主要原因为低分子肝素能明显防治卒中进展[39]。

高血压可以增加颅内大血管闭塞患者不良预后的风险。2015年中国CICAS研究亚组分析探讨了症状性颅内大血管狭窄/闭塞患者不同血压状态与出院及随访1年时预后的关系，其中共纳入671例症状性颅内大血管闭塞患者，结果显示在正常血压组、高血压前期组、高血压Ⅰ期组及高血压Ⅱ期组，患者出院时不良预后（定义为死亡或mRS评分为3～5分）比例分别为17.6%、22.1%、29.5%及49.8%（P＜0.0001），随访1年时不良预后比例分别为11.6%、21.5%、23.9%及35.1%（P＜0.0001）。结果提示，对于颅内大血管闭塞患者，高的血压状态是不良预后的重要预测指标，积极控制血压是改善颅内大血管闭塞患者预后的重要措施[40]。

非急性颅内大动脉闭塞的其他药物治疗可以参照症状性颅内动脉重度狭窄的药物治疗，即积极控制危险因素、双联抗血小板治疗及强化他汀治疗3个月[41]。药物治疗的主要目的是防治脑动脉粥样硬化进一步发展，从而防止颅内大血管闭塞区代偿血管的代偿功能下降，但是在防治非急性颅内大动脉闭塞导致的卒中复发、神经功能进一步恶化上尚缺乏循证证据。此外，一些有促进侧支循环建立的药物治疗对防治非急性颅内大动脉闭塞导致的卒中复发及神经功能恶化可能有益，但是仍缺乏循证医学证据[42]。

推荐意见：

（1）非急性颅内大动脉闭塞的药物治疗是基础治疗措施；

（2）非急性颅内大动脉闭塞的抗凝治疗或抗血小板聚集治疗，在改善神经功能及主要出血不良反应上无显著差异；

（3）非急性颅内大动脉闭塞患者，如不能接受外科手术或血管内治疗，可以参照症状性颅内动脉重度狭窄的强化内科治疗方案进行药物治疗。强化内科治疗对改善预后、预防卒中复发可能是合理的，有效性有待进一步研究。强化内科治疗至少应该持续3个月；

（4）一些可以促进脑侧支循环建立的药物，对于降低非急性颅内大动脉闭塞卒中复发及神经功能损伤上可能是有益的。

5 非急性颅内大动脉闭塞的外科治疗

非急性颅内动脉闭塞的外科治疗主要是颅内外动脉搭桥治疗，主要的治疗方式是颞浅动脉与颅内动脉（主要是大脑中动脉的搭桥）搭桥手术治疗。

颅内外动脉搭桥治疗最早是应用于颅内外血管狭窄/闭塞的治疗，但是在预防卒中复发上与药物治疗组比较，一直无阳性结果。最近一项颅内外动脉搭桥治疗颈动脉闭塞研究是2011年发表在JAMA杂志上的一项国际多中心平行随机盲法判定的临床治疗研究，2002-2010年在加拿大及美国49个医疗中心进行，共纳入经脑血管影像证实的195例症状性颈动脉闭塞患者（由闭塞导致的发病120 d内的卒中/TIA），且经正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）证实脑缺血同侧脑氧摄取分数增加，患者随机分为内科治疗组及内科治疗+搭桥治疗组，最终该研究因为无效而提前终止。结果显示治疗后30 d所有卒中及死亡在搭桥治疗组和内科组分别为14.4%和2.0%，随机化后2年，搭桥治疗组和内科治疗组同侧缺血性卒中分别为21.0%和22.7%，差异均无统计学意义，结果提示与标准内科治疗相比，外科搭桥手术并不能降低颈动脉闭塞所致的卒中复发[43]。

此后人们逐渐将该技术应用于颅内动脉闭塞的治疗。2012年Chii-Wen Chou等[44]报道了23例伴血流动力学受损的MCA闭塞行颅内外动脉搭桥治疗的患者，入选标准：①症状性MCA闭塞；②至少有一项动脉粥样硬化危险因素；③经过系统的内科治疗无效（仍有症状发作甚至加重）；④脑灌注不良[CTP提示平均通过时间（mean transit time，MTT）及达峰时间（time to peak，TTP）延长]；⑤脑血管反应性下降（乙酰唑胺激发试验脑血管反应性＜20%）。平均随访26个月无一例出现围手术期并发症，影像学随访提示无吻合口狭窄/闭塞，随访期间卒中复发率为0，该结果提示颅内外动脉搭桥治疗是预防MCA闭塞患者卒中复发的一种安全有效的治疗措施。

2013年Sang-Bok Lee等[45]报道了一项颞浅动脉-大脑中动脉（superficial temporal artery-middle cerebral artery，STA-MCA）吻合术研究，共纳入20例发病≤7 d的颅内动脉狭窄/闭塞患者行STA-MCA吻合术治疗，患者术前DWI示平均梗死体积为（8.68±2.61）ml（要求行手术治疗的梗死体积≤20 ml）。病变侧局部脑血流量在手术后显著改善[术前vs术后：（37.3±4.3）ml/100 g/minvs（46.2±3.4）ml/100 g/min，P=0.003]。70%的患者术后mRS评分≤2分，无围手术期并发症及高灌注出血发生。同时作者与既往延迟手术（症状发生后＞7 d）治疗比较，两组围手术期并发症及术后预后良好比例均无显著差异。该研究提示对颅内大动脉闭塞行早期STA-MCA吻合术治疗是安全有效的，而且早期手术的患者有更早的神经功能改善。

2015年新加坡一项研究比较了标准内科治疗与颅内外动脉搭桥治疗动脉粥样硬化性非急性颅内大动脉闭塞（颈内动脉颅内段或MCA）的疗效，共纳入77例有脑血流储备障碍的颅内动脉狭窄/闭塞病变患者，动脉搭桥术组44例，内科治疗组31例，平均随访34个月。结果显示：手术组在术后4个月血流动力学显著改善，随访期间手术组卒中复发率相比内科治疗组显著降低（13%vs45%，P=0.008），结果提示经严格筛选的颅内动脉狭窄/闭塞患者，颅内外动脉搭桥治疗能显著改善脑灌注，降低卒中复发[46]。也有与之相反的报道，2009年Ricardo J.Komotar等[47]报道了所在中心12例颅内大动脉闭塞行动脉搭桥治疗的结果，对照组是来自既往文献中伴严重血流动力学受损的颅内动脉闭塞行内科治疗的患者，相比内科治疗组，结果显示动脉搭桥治疗并没有降低卒中复发。

2017年一项单中心回顾性分析观察了伴血流动力学受损的颈内动脉闭塞行颅内外动脉搭桥手术的疗效，研究纳入1998-2012年期间93例颈内动脉闭塞患者，评价术后30 d及2年的卒中和死亡风险，结果显示术后30 d卒中/死亡率为7.5%（1例死亡，1例卒中，2例出现可逆性神经功能缺损及3例TIA），2年卒中/死亡率为9.7%。该结果提示对伴有血流动力学受损的颈动脉闭塞患者，颅内外动脉搭桥术是一种安全有效的治疗方法[48]。2006年日本的颅内外动脉搭桥研究（Japanese Extracranial-Intracranial Bypass Trial，JET）也得出相同的结论，对于伴有血流动力学受损的颈内动脉或MCA闭塞所致缺血性事件患者，颅内外动脉搭桥手术较内科治疗能显著降低2年的卒中/死亡风险（5.1%vs14.3%），且动脉搭桥术后1个月的血管事件为0[49]。

2017年Akihiro Inoue等[50]报道了颅内外动脉搭桥治疗非急性颅内动脉闭塞导致进展性卒中的结果，共纳入9例伴低灌注的颅内动脉闭塞患者（6例MCA闭塞、3例颈内动脉闭塞），手术在卒中发生后1～8 d，无手术并发症，术后所有患者症状逐渐好转，随访期间均获得良好预后（mRS评分≤2分）。同时作者指出对于颅内大动脉闭塞所致的进展性卒中，血流动力学受损可以用患侧局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）为正常侧的70%±10%作为动脉搭桥治疗的阈值，即使处在亚急性期。

2018年Jan-Karl Burkhardt等[51]报道了一项基于临床症状和影像学（确定半暗带）来筛选适合紧急颅内外动脉搭桥手术患者的研究，研究纳入的8例急性缺血性卒中患者均由颈内动脉或MCA闭塞引起，且行血管内治疗失败或不适合血管内治疗。入选标准：患者在积极内科治疗基础上，病情进一步恶化或症状波动（发病≤72 h）；不适合血管内治疗或血管内治疗失败；影像显示半暗带（MRI弥散/灌注成像不匹配率≥120%）。从症状出现至开始手术的平均时间为9.6 h。结果显示：无围手术期、术后并发症及死亡，手术前后MRI灌注率明显改善7例，另1例患者无改善但是无临床症状进展；其中行术后MRI随访的4例患者均显示脑血流灌注及不匹配区明显改善；平均随访14.4个月，所有患者最后随访时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分中位值为2（1～7）分，中位mRS评分为2（1～3）分。该结果提示，在影像学严格筛选的急性缺血性卒中行血管内治疗失败或不适合血管内治疗的患者，颅内外动脉搭桥手术是一种安全有效的治疗方式。

2018年Cory J. Rice等[52]报道了一项颈动脉颅内段或MCA非急性闭塞患者行颅内外动脉搭桥术的单中心回顾性分析，纳入2008-2015年期间共80例颅内动脉闭塞患者（闭塞分布：85%为颈动脉颅内段，9%为近端MCA，6%为颈动脉+MCA），根据手术实施时间分为急性手术组（发病7 d内）及延迟手术组（发病7 d后），研究旨在观察比较早期手术及延迟手术的安全性，主要终点为围手术期卒中（缺血/出血）及术后7 d内颅内出血。最终39%的患者行急性期手术，余行延迟手术。结果显示急性手术组围手术期卒中显著高于延迟手术组（31%vs11.5%，P=0.04）；术后7 d内发生急性卒中的患者，41%是发生在卒中发生后7 d内；在血压依赖性波动导致卒中的患者中，有67%的出现围手术期卒中（P=0.049）。该结果提示，对于颈动脉/MCA非急性闭塞导致的卒中，在症状发生后＞7 d行外科搭桥手术可能有较低的围手术期卒中风险，避免在卒中症状不稳定时行急性动脉搭桥手术是降低围手术期卒中风险的重要措施。有研究提出由于早期更高的梗死出血转换风险及其他手术并发症，建议手术时机为起病后的3～6周[53]。

2018年Kok Ann Colin Teo等[54]报道了所在中心颅内动脉严重狭窄/闭塞病变行颅内外动脉搭桥术的结果，共纳入2010-2017年间69例症状性颈动脉颅内段、MCA严重狭窄/闭塞病变患者，主要观察事件包括TIA、急性缺血性卒中及围手术期卒中/死亡。随访中位时间为73（2～90）个月，结果显示随访期间所有事件发生率为20.2%，与既往药物治疗比较，动脉搭桥术显著优于药物治疗，该结果也提示选择有血流动力学障碍的颅内颈动脉、MCA严重狭窄/闭塞患者行颅内外动脉搭桥术是安全有效的。

推荐意见：

（1）症状性非急性颅内大动脉闭塞的患者，经过强化内科治疗仍然有症状恶化或者症状反复发作，灌注评估及侧支循环评估发现患者有失代偿，在有经验的中心开展颅内外动脉搭桥治疗可能是有益的；

（2）对症状性非急性颅内大动脉闭塞病变行颅内外动脉搭桥手术仍然是一种有较高围手术期风险的有创治疗，手术应该在有经验的中心开展；

（3）症状性非急性颅内大动脉闭塞行血管重建手术治疗的时机、手术方式及患者入选的严格适应证仍有待进一步大样本研究明确。

6 非急性颅内大动脉闭塞的血管内治疗

非急性颅内大动脉闭塞内科治疗疗效欠佳，而外科治疗的结论尚不确定，当前神经介入技术在临床广泛开展，在此前提下，借鉴心血管内科慢性冠状动脉闭塞治疗的经验，对非急性颅内大动脉闭塞尝试血管内治疗（球囊成形/支架置入）也是必然之选择。同时受慢性颅外动脉血管内成功开通治疗的启示，近年来非急性颅内大动脉闭塞的血管内开通治疗也逐渐受到神经介入医师重视。

颈内动脉慢性闭塞的血管成形、支架置入微创的血管内治疗为非急性颅内大动脉闭塞的开通治疗起到了很好的启示作用。2018年Ashutosh Jadhav等[55]报道了单中心107例颈内动脉非急性期血管内治疗的结果。所有患者均为影像学证实的症状性颈内动脉闭塞，入院时NIHSS评分中位值为8分，Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）为9分，93%的患者有灌注不匹配，发病到治疗的中位时间是25 h，手术成功率为92%，术后83%的患者症状平稳或改善，65%的患者达到90 d mRS评分≤2分；主要围手术期并发症为远端血管栓塞（16%的患者需要血管内治疗），1年随访的再狭窄率为15%。还有其他作者做了类似的报道[56-59]。

最早用血管内治疗开通非急性颅内大动脉闭塞的是T. Mori，他在1997年报道了6例MCA非急性闭塞的血管内治疗，结果发现MCA闭塞≤3个月的4例患者获得完全开通，而闭塞＞3个月的2例未能成功开通，无围手术期并发症。因此作者提出对于闭塞3个月以内的MCA非急性闭塞行血管内治疗是安全的[60]。

2009年Max Kole等[61]报道了7例非急性期颅内大动脉闭塞（2例颈内动脉颅内段、1例椎动脉颅内段及4例MCA）血管内治疗的结果，血管内治疗距发现大动脉闭塞的平均时间是35 d，2例患者采用单纯球囊扩张，5例采用球囊扩张合并支架置入治疗。技术成功率100%，其中1例发生穿支血管卒中，1例出现致死性出血。在无事件发生的病例中，中位随访时间为399（1～840）d，无症状再狭窄4例，其中1例进行搭桥治疗，1例进行了再次球囊扩张，所有患者随访期中位mRS评分为2（2～5）分。

2012年Ridwan Lin等[62]报道了3例非急性颅内椎基底动脉闭塞治疗的结果，3例患者均为症状性非急性椎基底动脉闭塞，手术成功率100%，1例患者术后出现头痛，经影像学证实为蛛网膜下腔出血，未经特殊处理症状消失；3例患者在30个月随访期内无症状复发。该研究表明对椎基底动脉非急性闭塞行血管内开通治疗是安全有效的。Wengui Yu等[63]在2007年也报道了类似的非急性椎基底动脉闭塞发病后80d成功应用血管内治疗的病例报道。

2013年Ning Ma等[64]报道了2例症状性非急性MCA闭塞球囊成形及支架置入治疗的病例。手术成功率100%，在随访29个月期间，一例患者无症状，另一例出现症状性再狭窄，经再次支架置入治疗后症状未再复发。作者提出非急性MCA闭塞后至少1个月进行血管内治疗是安全、有效的。

2014年Amin Aghaebrahim等[65]报道了一组24例非急性（＞48 h）颅内大动脉闭塞血管内开通治疗的结果。24例患者均为症状性动脉粥样硬化性颅内动脉闭塞患者，治疗前平均NIHSS评分为10分，症状发生/发现闭塞至开始治疗的中位时间为5 d。围手术期并发症有1例出现症状颅内出血，1例出现再灌注综合征，3例出现无症状血管夹层，还有1例出现无症状血管穿孔；无围手术期缺血性卒中；出院时NIHSS评分减少≥4分的患者占43%；随访90 d，有2例死亡（与血管内治疗无关），其余患者无卒中/TIA复发，其中9例（41%）存活患者90 d预后良好（mRS评分≤2分）。2016年，Yue Wan等[66]报道了2例症状性MCA闭塞患者血管内治疗的病例（分别采用单纯球囊扩张及球囊扩张+支架置入治疗），取得了良好的安全性及疗效，随访22个月，无卒中/TIA复发及治疗后再狭窄。

2017年Xiongjun He等[67]报道了12例超过静脉溶栓及急性支架取栓时间窗的非超急性期椎基底动脉闭塞患者的血管内开通治疗结果，患者平均年龄60.4岁，从发病到股动脉穿刺的中位时间为95（12～336）h，所有患者通过血管内治疗获得再通，随访期间1例患者死于肺部出血和感染，1例患者死于高灌注导致的脑出血，存活10例患者随访90 d平均mRS评分为1.3分。该研究提示，对非超急性期椎基底动脉闭塞患者行血管内开通治疗有良好的安全性和有效性。

2017年Peng Gao等[68]报道了血管内治疗经内科治疗无效的椎动脉慢性闭塞14例病例，其中11例从发病至介入治疗在90 d内。技术成功率为85.7%（12/14），2例（14.3%）患者发生围手术期并发症（1例为TIA，另外1例为穿支动脉闭塞）。在手术成功的12例患者中，11例（91.7%）患者达到90 d mRS评分≤2分，90 d病死率及卒中复发率均为0。作者同时比较了同期的文献报道共6项研究（共34例），手术成功率为94.1%，围手术期并发症为14.6%，病死率为2.9%。

2017年Kangning Chen等[69]报道了16例非急性颅内大动脉闭塞血管内治疗的结果，仅有2例患者未能成功开通，所有开通患者中，仅有1例出现可逆性视网膜中央动脉栓塞的症状。围手术期不良事件发生率为6.25%，随访3个月，mRS评分≤2分的患者比例达94%。作者提出对于小的梗死病灶及大的低灌注区的颅内大动脉闭塞患者，血管内治疗是安全、有效的，能明显改善低灌注状态从而改善患者预后；作者同时提出颅内大血管非急性闭塞血管内治疗开通的适应证，主要包括：①症状性颅内大动脉闭塞；②闭塞发生＜90 d；③新的梗死主要由穿支动脉闭塞所致；④伴有远端部位动脉-动脉栓塞性梗死，且梗死的体积小于血管供血区的1/5；⑤大的低灌注区；⑥患者经内科治疗仍然有症状波动或病情恶化。

2018年June Zhang等[70]报道了1例用药物包被球囊治疗MCA闭塞的病例，患者无手术并发症，1年后DSA造影随访，血流通畅，未发现治疗后再狭窄。

推荐意见：

（1）症状性非急性颅内大动脉闭塞的患者，经过强化内科治疗仍然有症状恶化或症状反复发作，灌注评估及侧支循环评估发现患者有失代偿，采取血管内开通治疗可能是安全、有效的方法；

（2）症状性非急性颅内大动脉闭塞的血管内开通治疗是一项微创的治疗方法，但是仍然有一定的围手术期并发症风险，因此应在有慢性颅外动脉闭塞开通经验、有丰富颅内动脉支架置入经验、围手术期并发症＜6%的中心开展，以降低手术相关并发症，从而充分发挥血管内治疗的疗效；

（3）症状性非急性颅内大动脉闭塞的血管内开通治疗的时机、开通手术方式及患者入选的严格适应证有待进一步大样本研究明确。

总之，非急性颅内大动脉闭塞在亚裔缺血性卒中/TIA的患者中很常见，也是卒中高复发及预后不良的重要危险因素。非急性颅内动脉闭塞目前尚缺乏有效的治疗。无论药物治疗、外科治疗及血管内治疗的疗效及安全性目前都缺乏循证医学证据。近20年发展起来的血管内治疗，由于其微创性，在有经验的中心可有较低的围手术期并发症，因此血管内治疗可能成为非急性颅内大动脉闭塞开通的一种有效、安全的治疗方式。但是非急性颅内大动脉闭塞行血管开通治疗的适应证、开通的时机、开通的器械及开通技术等都有待于进一步研究确定。

附 录

1 冠状动脉慢性闭塞的J-CTO量表[36]

J-CTO评分系统是2011年日本多中心CTO注册研究（J-CTO）总结出的评分系统。主要评分项目包括：冠状动脉入口形态是否钝性，是否钙化，弯曲度是否＞45度，闭塞长度是否＞20 mm，是否二次手术，如果是则各计为1分，统计总分。0分为容易，1分为中等，2分为困难，超过2分的则为非常困难。

2 颈动脉非急性闭塞的CAO量表[37]

CAO量表由台湾学者2016年发表在JACC Cardiovasc Interv杂志上，该评分量表包括4部分内容：CAO总分为0分，介入成功率为92%；CAO总分为1分，介入成功率为80%；CAO总分为2分，介入成功率为65%；CAO总分3～4分，介入成功率为31%；CAO总分≥5分，介入成功率为20%。具体评分量表如下（表2）。

表2 评价颈动脉非急性闭塞的CAO量表

3 非急性颅内大动脉血运重建血管内治疗的适应证（该方案由本共识提出，仅供参考，请根据中心具体条件及经验实施）：

患者选择：

①症状性颅内大血管闭塞，闭塞最好在3个月以内；

②最佳药物治疗（强化降脂、抗血小板治疗及危险因素控制等）无效；

③影像学评估在靶血管区域有低灌注；

④无明显神经功能障碍；

⑤预估血管闭塞长度不超过15 mm，闭塞远端血管管径＞2 mm。

治疗中心条件：

①有较好的脑血管介入诊治团队；

②术者最好有颅内动脉狭窄血管内治疗（球囊扩张或支架治疗）30例经验，且围手术期并发症≤6%；

③术者有10例以上颈动脉慢性闭塞开通经验。

本共识撰写委员会专家名单

（按姓氏拼音排序）：

曹毅 昆明医科大学第二附属医院

陈康宁 陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）

陈左权 上海市第十人民医院

邓剑平 空军军医大学唐都医院

段传志 南方医科大学珠江医院

范一木 天津市环湖医院

高峰 首都医科大学附属北京天坛医院

高连波 中国医科大学第四附属医院

管生 郑州大学第一附属医院

何伟文 广州医科大学附属第二医院

洪波 海军军医大学长海医院

李迪 大连市中心医院

李天晓 河南省人民医院

李晓青 首都医科大学附属北京天坛医院

梁国标 沈阳军区总医院

刘建民 海军军医大学长海医院

刘丽萍 首都医科大学附属北京天坛医院

刘新峰 南京军区南京总医院

刘亚杰 南方医科大学深圳医院

马斌武 宁夏医科大学总医院

马宁 首都医科大学附属北京天坛医院

缪中荣 首都医科大学附属北京天坛医院

莫大鹏 首都医科大学附属北京天坛医院

彭小祥 湖北省第三人民医院

彭亚 常州市第一人民医院

秦超 广西医科大学第一附属医院

史怀璋 哈尔滨医科大学附属第一医院

史树贵 重庆医科大学附属第三医院

石向群 兰州军区兰州总医院

帅杰 陆军军医大学新桥医院

宋冬雷 上海德济医院

汪阳 南昌大学第一附属医院

王峰 大连医科大学附属第一医院

王伊龙 首都医科大学附属北京天坛医院

王拥军 首都医科大学附属北京天坛医院

吴伟 山东大学齐鲁医院

杨华 贵州医科大学第一临床医学院

杨铭 中部战区总医院

杨新健 首都医科大学附属北京天坛医院

张帆 海南省人民医院

张鸿祺 首都医科大学宣武医院

张晓龙 复旦大学附属华山医院

张勇 青岛医学院附属医院

赵性泉 首都医科大学附属北京天坛医院

赵振伟 空军军医大学唐都医院

郑洪波 四川大学华西医院

钟鸣 温州医科大学附属第一医院

朱其义 山东省临沂市人民医院