苹果酸舒尼替尼治疗胃肠道间质瘤的临床效果及安全性

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(1.郑州大学第一附属医院消化内科，河南 郑州 450052；2. 孟州市人民医院消化内科，河南 焦作 454750)

胃肠道间质瘤是一种常见的胃肠道间叶源肿瘤，近年来根据危险度分级实施术前治疗、手术、术后辅助治疗、复发后治疗的方案。目前，伊马替尼是治疗胃肠道间质瘤的一线药物，但是随着耐药问题的出现，苹果酸舒尼替尼逐渐在二线治疗中得到广泛的应用。本研究选择60例胃肠道间质瘤患者进行试验，探讨苹果酸舒尼替尼治疗胃肠道间质瘤的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1基本资料选择2014年1月至2016年1月我院收治的晚期胃肠道间质瘤患者60例作为研究对象，男35例，女25例，年龄20～80(45.50±5.00)岁，纳入标准：存在客观可测量病灶，ECOG≤3分，没有活动性出血的症状，没有严重脏器功能障碍，至少服用舒尼替尼超过2个月。排除标准：ECOG>3分；因短期内死亡无法对随访者。

1.2治疗方法所有患者之前均接受伊马替尼治疗，末次伊马替尼口服结束24 h后开始口服舒尼替尼，推荐的伊马替尼治疗方案为每天1次。初始剂量为50 mg·d-1，服药4周，停药2周。6周为1周期。用药过程中对患者进行密切的观察。

1.3观察指标观察并记录患者苹果酸舒尼替尼治疗后的临床效果、患者出现的不良反应、患者疾病无进展生存时间及总生存时间。服药后2周、4周和每周期结束时进行检查(血常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能)，结合CT检查，对药物的安全和疗效进行评估。采用RECIST 1.1评价实体瘤的近期疗效，分为CR、PR、SD、PD，以CR+PR+SD计算疾病控制率。采用NCI-CTC 3.0标准评价不良反应，分为0～5级[1]。疾病无进展生存时间是指患者从治疗至出现进展的时间。总生存时间是指患者从治疗到死亡或最后一次随访的时间。

1.4统计学处理采用SPSS 20.0进行统计分析，计量资料用s表示，比较用t检验；计数资料用百分数表示，比较用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1苹果酸舒尼替尼治疗后的近期疗效所有患者平均治疗时间(10.00±5.00)个月，治疗周期为(8.00±2.00)个，60例患者中，CR 5例，PR 10例，SD 35例，PD 10例，疾病控制率为83.33%。

2.2患者的不良反应苹果酸舒尼替尼的不良反应主要有头发颜色改变(18.33%)、中性粒细胞减少(23.33%)、血小板计数减少(20.00%)、甲状腺功能减退(23.33%)。见表1。

表1 患者的不良反应

2.3患者无进展生存时间及总生存时间患者疾病无进展生存时间为23～96(46.38±26.37)周，总生存时间为16～109(67.46±22.28)周。死亡患者原因主要为肿瘤肝脏转移或广泛腹腔转移。

3 讨论

随着医学研究的不断深入，靶向药物时代随之而来。近年来，相继出现多种靶向药物，例如索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司等，在晚期肿瘤中得到广泛的应用。胃肠道间质瘤可位于胃肠道和胃肠道外，是一种表达CD117的间叶源肿瘤，近年来发病率呈逐渐增高的趋势。多数胃肠道间质瘤的CKIT基因存在突变，这是导致胃肠道间质瘤发病和恶变的重要因素。一部分CKIT基因没有突变的胃肠道间质瘤患者还会存在血小板衍生生长因子受体a基因突变。目前，治疗GIST的惟一根治方法为手术切除，但是胃肠道间质瘤容易复发，并且放、化疗效果并不明显。伊马替尼是一种选择性络氨酸激酶抑制剂，效果较好，在胃肠道间质瘤靶向治疗中是常用的一线药物。但是，近年来研究发现初次采用伊马替尼治疗时存在一部分患者出现耐药的情况。一般在伊马替尼平均治疗24个月后发生耐药，而耐药的问题已经成为胃肠道间质瘤靶向治疗的一大难点[2-3]。

耐药包括2种，一种是原发性耐药，即为经过伊马替尼初始治疗无法获得客观有效的稳定控制效果，在3～6个月病情恶化；另一种是继发性耐药，即为经过伊马替尼初始治疗获得稳定控制，但是在6个月后出现病情恶化，与原发性耐药对比，伊马替尼的继发性耐药更为常见[4-8]。

目前，舒尼替尼已经获得批准用于伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤患者二线治疗。苹果酸舒尼替尼是一种口服的多靶点氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性的效果。伊马替尼治疗后进展或不耐受的胃肠道间质瘤患者，使用苹果酸舒尼替尼治疗的患者出现PD时间为27.3周，而安慰剂只有6.4周。苹果酸舒尼替尼药物分子小，可选择性靶向多种络氨酸激酶，其主要的结合靶点包括：血管内皮生长因子受体、血小板生长因子受体、干细胞因子受体、胎肝激酶、集落刺激因子受体等，一方面通过对血管内皮生长因子和血小板生长因子的受体进行抑制而阻断肿瘤心血管的形成，起着间接阻断肿瘤细胞生长的作用；另一方面可直接抑制肿瘤细胞增殖。根据本研究的结果，苹果酸舒尼替尼治疗晚期胃肠道间质瘤的CR病例比较少，主要原因为：1)晚期肿瘤患者本身难以治愈；2)靶向药物阻断病灶血供，可以促使病灶萎缩，但是不能够让病灶完全消失。虽然本研究并无治疗对照，但是其有效率明显高于有关研究的干扰素一线治疗有效率。在不良反应方面，和单靶点药物对比，苹果酸舒尼替尼多靶点分子机制存在更多的潜在不良反应，尤其需要注意血液学毒性、甲状腺功能减退、心脏毒性、内脏出血等比较严重的不良反应。

综上所述，苹果酸舒尼替尼二线治疗晚期胃肠道间质瘤疗效确切，提高控制率，延长患者生存时间，且不良反应可耐受。