克唑替尼治疗复发难治间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤

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(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)阳性间变大细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的2%～5%，在儿童T细胞淋巴瘤中发病率最高，在成人中居第3位。该病典型的免疫表型：CD30阳性，ALK阳性(60%～85%病例)，EMA阳性，CD45阳性，TIA阳性。85%患者伴有t (2;5) (p23;q35)易位，形成NPM-ALK融合基因[1-2]。ALK阳性间变大细胞淋巴瘤较ALK阴性缓解率高，发病年龄较小，多小于30岁，大多数对常规化疗反应较好，预后较好，5 a生存率为70%～80%[3]；但有部分患者对化疗无反应，复发率高达30%。复发难治ALK阳性间变大细胞淋巴瘤预后较差，接受异基因造血干细胞移植的ALK阳性间变大细胞淋巴瘤的5 a生存率仅为55%，应用苯妥昔单抗治疗的完全缓解率为57%，中位疾病无进展生存时间仅为14.6个月[4]。

克唑替尼是MET/ALK双重抑制剂，是酪氨酸激酶受体抑制剂家族中一员，其最具代表性的是伊马替尼，也是第1代的ALK抑制剂，2011年克唑替尼被美国FDA批准用于有EML4-ALK融合基因的非小细胞肺癌患者[5]。美国NCCN指南推荐克唑替尼治疗复发难治ALK阳性间变大细胞淋巴瘤，目前国际上仍处于IIT期临床试验中，本文报道3例，并总结报道过的病例的疗效。

1 资料与方法

病例1，男，19岁，1 a余前诊断为：1)非霍奇金淋巴瘤-间变性大细胞淋巴瘤(ALK阳性)，Ann Arbor Ⅳ期(侵犯颈部、腋窝、腹股沟、纵隔、肺门淋巴结、脾脏)，IPI评分3分，高危；2)嗜血细胞综合征，应用HLA-2004方案后嗜血细胞综合征得到有效控制，予以CHOPE方案治疗6周期，2、4周期复查评价均为部分缓解，6周期后复查疾病进展提示骨髓侵犯，予以GDPT方案2周期治疗疾病未得到有效控制，后予以单药口服克唑替尼250 mg bid，1个月后达完全缓解。

病例2，女，80岁，9个月前诊断为非霍奇金淋巴瘤-间变性大细胞淋巴瘤(ALK阳性)，Ann Arbor Ⅳ期(侵犯右侧顶叶及左侧顶枕叶、腹腔淋巴结、右侧大收肌)，IPI评分4分，高危，入院时意识模糊，考虑患者年龄问题，予以中枢淋巴瘤治疗方案(福莫司汀+地塞米松+替莫唑胺)治疗2周期后行放疗，2周期疗效评估为部分缓解,后口服单药克唑替尼250 mg bid，16 d后神志恢复，临床症状明显减轻。

病例3，男，34岁，9个月前诊断为非霍奇金淋巴瘤-间变性大细胞淋巴瘤(ALK阳性)，Ann Arbor Ⅳ期(侵犯纵隔、腹腔、腹膜后淋巴结、右半小肠及软组织)，IPI评分3分。由于肠道侵犯，予以CHOP方案治疗4周期，后因出现消化道大出血停止化疗，稳定好转后予以克唑替尼250 mg bid口服治疗，但临床症状没有改善，口服用药后第19天死于疾病持续进展导致的全身多功能脏器衰竭。见图3。

图1 病例3克唑替尼治疗前的影像学图像

2 讨论

伊马替尼在慢性髓细胞白血病中的应用为靶向精准治疗打开了大门。从费城染色体的发现到伊马替尼的应用历时40 a，从NPM-ALK融合基因的发现到克唑替尼的应用仅耗时15 a[2]。自发现t(2;5)染色体易位导致NPM-ALK表达参与间变大细胞淋巴瘤发病机制以来，NPM-ALK抑制剂在ALK阳性间变大细胞淋巴瘤治疗中得到应用[1,6]。第1个临床批准的靶向ALK药物就是克唑替尼，其被美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌[7]。克唑替尼对NPM-ALK阳性间变大细胞淋巴瘤治疗具有巨大的治疗潜力，可通过下调主要致癌蛋白和诱导侵袭性淋巴瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用[8]。应用克唑替尼成功治疗ALK阳性间变大细胞淋巴瘤已在儿童患者中报道，用于成人ALK阳性间变大细胞淋巴瘤仍在IIT期临床试验中[9]。

病例1提示复发难治ALK阳性间变大细胞淋巴瘤患者即使有骨髓侵犯、合并嗜血细胞综合征仍可从克唑替尼治疗中获益；病例2提示克唑替尼可通过血脑屏障缓解脑部侵侵犯患者的临床症状。而克唑替尼是否可以通过早期应用来提高疗效，当克唑替尼单药疗效不佳时是否可以与其他化疗药物联合应用来提高疗效，仍需更多的临床试验数据支持。

即使既往经过很多治疗，对克唑替尼仍具有高反应性，且在最初几个月未复发者可获得长期生存获益[10]。克唑替尼治疗复发难治ALK阳性间变大细胞淋巴瘤患者特征及疗效评价见表1。完全缓解率高达93.8%，2 a总生存率和2 a疾病无进展生存率均为68.7%(图2)。目前还需要进一步的研究招募更多患者来评估5 a的总生存率和疾病无进展生存率。

表1 克唑替尼治疗复发难治ALK阳性间变大细胞淋巴瘤患者特征及疗效评价[10-13]

图2 复发难治ALK阳性间变大细胞淋巴瘤患者应用克唑替尼的总生存曲线(上)和疾病无进展生存曲线(下)

克唑替尼停药后疾病可能快速复发[12]，但有报道ALK的增加会杀死细胞，间断给药而不是连续给药可能会达到对体内耐药肿瘤的长期控制[5],因此NPM-ALK的意义及克唑替尼应用仍需进一步研究。克唑替尼不仅可以作为造血干细胞移植的桥接治疗，也可作为移植后维持治疗，可达长期缓解[13]。克唑替尼最常见的不良反应为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘，但均较轻，且温和、可逆[3,14]，与临床观察相符。

获得性耐药在长期治疗后不可避免，并导致肿瘤进展和复发。间变大细胞淋巴瘤患者在ALK抑制剂治疗过程中被观察到有ALK酪氨酸激酶域的激活突变[15-16]。耐药机制较为复杂，包括ALK激酶域突变、ALK基因融合、ALK的拷贝数增加、其他致癌基因的作用等[17]。针对耐药问题可以尝试使用第2代ALK抑制剂或其他靶点的靶向药，研究指出克唑替尼与苯妥昔单抗可能没有交叉耐药[18]。联合使用去甲基化药物可能对复发难治的ALK阳性间变大细胞淋巴瘤患者有利[19]。过量的NPM-ALK激活对肿瘤细胞有毒性，一些报道提示间断使用克唑替尼而不是持续给药可能对产生耐药性的细胞具有一定的疗效[20-21]。

综上所述，克唑替尼治疗治疗复发难治ALK阳性间变大细胞淋巴瘤疗效显著，不良反应轻，但停药后疾病可能快速复发。克唑替尼不仅可以作为造血干细胞移植的桥接治疗，也可作为移植后维持治疗，虽然耐药问题仍是一项重大难题，随着研究的进一步深入，相信会给ALK阳性间变大细胞淋巴瘤患者带来更大的希望。