表阿霉素联合紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌的临床疗效及安全性评价

袁丹 王桂华 吴慧

作者单位：412005 湖南省株洲市二医院肿瘤二科

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，近年来发病率逐渐增高，已成为女性发病率最高的恶性肿瘤，严重危害妇女健康[1]。三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）是一种特殊类型乳腺癌，定义为雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均阴性。TNBC对内分泌治疗和抗HER-2治疗均不敏感，目前尚无标准的治疗方案[2]。有研究认为[3]，紫杉类药物与蒽环类药物联合应用疗效较好。紫杉醇（Paclitaxel，PTX）属于双萜紫杉烷类抗癌药物，广泛应用于乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的治疗。但PTX在水中几乎不溶解，常需使用助溶剂，而这些助溶剂会导致不同程度的过敏反应，临床应用前需要进行预处理，阻碍了药物的作用。白蛋白结合型紫杉醇是一种以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂的新型PTX制剂，与传统紫杉醇制剂相比，其毒副作用明显降低[4，5]。表阿霉素（Epirubicin，EPI）属于蒽环类化疗药物，是临床上常用的抗肿瘤药，常用于乳腺癌术后辅助化疗及术前新辅助化疗中[6]。本研究使用表阿霉素联合紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌患者，报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2013年2月～2016年6月期间于我院治疗的乳腺癌患者共110例。纳入标准：①经病理学及影像学检查确诊为转移性乳腺癌，ER、PR和HER-2均为阴性；②Kamofsky 行为状态（KPS）评分≥60分；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分0～2分；③预计生存时间≥3个月；④所有患者及家属知情同意；⑤可随访，依从性好。排除标准：①接受过紫杉类及蒽环类药物治疗；②有对紫杉醇或表阿霉素过敏史；③疗程不足2个化疗周期；④合并脑转移；⑤有其他原发恶性肿瘤病史。所有患者年龄为36～70岁，中位年龄49岁；浸润性导管癌87例，浸润性小叶癌16例，髓样癌7例；淋巴结转移48例，肺转移23例，骨转移17例，肝转移9例，胸壁复发及其他部位软组织转移13例。根据治疗方案不同，将110例患者分为单药组（52例）和联合组（58例），两组患者的基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表1 两组患者的基线资料比较[n（%）]

1.2 治疗方法 单药组患者接受紫杉醇单药治疗方案，具体为：白蛋白结合型紫杉醇（美国阿博利斯生物技术公司，批号：H20091059）150mg/m2，静脉滴注，30min，1d，8d，15d，28d 为 1 个周期，共化疗 4 个周期。联合组患者接受表阿霉素联合紫杉醇方案治疗，具体为：白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2，静脉滴注，30min，1d， 8d；表阿霉素（无锡辉瑞制药有限公司，批号：X20000496）70mg/m2，静脉滴注，30min，1d，28d为1个周期，共化疗4个周期。所有患者出现骨髓抑制现象时，给予重组人粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）治疗，常规给予奥美拉唑、托烷司琼对症治疗，不做抗过敏预处理。

1.3 观察指标 ①近期疗效：治疗周期结束后根据实体瘤疗效标准评价。分为完全缓解（Complete remission，CR）、部 分 缓 解（Partial remission，PR）、疾病稳定（Stable disease，SD）和疾病进展（Progress disease，PD）；客观缓解率（Objective response rates，ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。②毒副反应评价：按照WHO急性标准分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5级[7]。③随访：所有参与研究的患者，从治疗第1天开始计算，至2017年6月30日止，术后每3个月行乳腺钼靶X线，心脏、乳腺及腹部超声，头部、肺部、肝胆脾CT及全身骨显像检测等，评估患者无进展生存期（Progression free survival，PFS），PFS定义为开始治疗至第一次发生PD或任何原因死亡的时间间隔。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；采用Kaplan Meier法进行生存率分析，采用Log-rank检验比较生存曲线。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较 110例患者每例均完成2～4个周期化疗，平均周期数为3.2个周期。联合组ORR为68.97%，明显高于单药组的46.15%，差异具有统计学意义（χ2=5.864，P=0.015）。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应比较 联合组患者白细胞下降、血红蛋白减少及恶心呕吐发生率均明显低于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；血小板减少、心脏毒性、肝功能异常及肾功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应比较（n）

2.3 两组患者远期疗效比较 所有患者均接受了随访，中位随访时间8个月（3～40个月），单药组及联合组中位PFS分别为6个月（95% 可信区间：5.06～7.92）、9 个月（95% 可信区间：7.76～11.24），差异有统计学意义（χ2=4.191，P=0. 041）。见图 1。

图1 两组患者的生存分析

3 讨论

TNBC是乳腺癌中一类难治性疾病，占全部乳腺癌的10%～17%，局部复发和远处转移率较高，尤其容易出现脑、肺、肝等内脏转移，其总生存率和无病生存期均较低[8]。非三阴性乳腺癌方案由于缺乏内分泌治疗和特异的靶向治疗不适用TNBC治疗，因此，化疗依然是TNBC患者的主要治疗手段，对转移性TNBC患者可以控制转移病灶，改善预后[9]。目前尚无专门针对三阴性乳腺癌的新辅助化疗方案，临床亟需找到新的药物来提高该病的生存期。白蛋白结合型紫杉醇为一种新型的药物制剂，属于紫杉烷类抗癌药物，它以纳米微粒白蛋白为载体，与紫杉醇结合成很微小的颗粒，可以使局部药物浓度提高，且注射时间短，增强了抗肿瘤活性，具有较好的疗效和安全性[10，11]。

随着化疗药物的频繁使用，耐药问题在肿瘤治疗中越来越突出，单药治疗的疗效越来越差，且毒副作用较大，因此，许多癌症的辅助化疗选用联合化疗方案。表阿霉素属于蒽环类抗癌药物，是治疗乳腺癌的临床一线药物，抗癌机制为抑制细胞周期停滞在G2～S期，从而阻碍乳腺癌细胞增殖，最终导致肿瘤细胞死亡[12]。研究认为，紫杉烷类药物与蒽环类药物用于乳腺癌新辅助化疗效果较为理想、安全性较高。杨庄青等[13]研究发现，应用表柔比星联合紫杉醇治疗三阴性乳腺癌，治疗后患者肿瘤直径明显减小。Nishimura等[14]对46例乳腺癌采用多西紫杉醇联合表阿霉素新辅助化疗，结果显示，乳腺癌患者获得CR及PR分别为3例和30例，5年累积无病生存期（Disease free survival，DFS）为60.7%，总生存率（Overall survival，OS）为 91.8%。但关于表阿霉素联合紫杉醇用于转移性三阴性乳腺癌的研究较少。

本研究结果显示，表阿霉素联合紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌疗效良好，ORR达68.97%，明显高于单独应用紫杉醇组的46.15%，且联合组的中位PFS明显高于单药组。说明联合化疗方案客观缓解率均较高，且可提高乳腺癌患者的远期疗效。Conlin等[15]将紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗联合应用于32例转移性乳腺癌患者，结果显示患者ORR为62.5%，中位PFS为16.6个月，其ORR与本研究较一致，而中位PFS较长，可能与该研究的乳腺癌患者类型不同有关。本研究中联合组患者每个周期第1、8、15天紫杉醇150mg/m2，单药组患者每个周期第1、8天给予紫杉醇100mg/m2和每个周期第1天予表阿霉素70mg/m2，结果显示，患者主要毒副作用为骨髓抑制及消化道反应，其中联合组患者白细胞下降、血红蛋白减少及恶心呕吐发生率均明显低于单药组。说明联合化疗方案与单药治疗方案相比，前者剂量密度的降低，才使得骨髓抑制、胃肠道反应的发生率有所降低。研究认为表阿霉素对心脏有毒性作用，可能机制为诱导心肌的氧化应激反应，促进氧自由基的生成，导致心肌细胞凋亡[16]。本研究结果显示，联合组与对照组心脏毒性、肝功能异常及肾功能异常发生率无明显差异，说明联合化疗方案可耐受性较好。

综上所述，表阿霉素联合紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌，与单独应用紫杉醇相比，临床疗效显著，且毒副作用小，可耐受性较好。但由于本研究纳入病例较少，随访时间较短，故该化疗方案的疗效及安全性有待今后纳入更大样本量、延长随访时间以进一步探索。