中西医结合治疗原发性胆汁性肝硬化疗效观察

任方元

(湖北省恩施州民族医院,湖北 恩施 445000)

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种常见的慢性胆汁淤积性肝病，病程呈进行性，可延续数十年，主要的患者群体是中年女性。目前，治疗PBC并无特效药，熊去氧胆酸(UDCA)是美国肝病研究学会(AASLD)和食品药品监督管理局(FDA)唯一推荐治疗本病的西药，然而，仍有大约40%长期的熊去氧胆酸单药治疗的患者无应答，临床症状瘙痒、乏力等改善效果不明显[1]。因此，对熊去氧胆酸治疗无应答患者仍需寻求其他有效的治疗手段进行治疗。中医药治疗PBC有独特的优势，中西医结合治疗也逐渐受到医学界的关注[2]。笔者采用中西医结合治疗PBC患者取得良好的临床疗效，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2011年5月—2016年7月入住我院并确诊为PBC的患者70例，诊断标准参考PBC相关诊治的专家共识和指南[1，3]。患者均在知情的情况下签署同意书。排除病毒性、药物性、酒精性肝炎以及其他自身免疫性肝损伤患者，合并有心、脑、肾和造血系统疾病以及精神病患者，原发性硬化性胆管炎、继发性硬化性胆管炎、特发性成人肝内胆管缺失症以及药物介导的胆管病等疾病患者，在1个月内使用过与本方案有关的药物者，有感染、大量顽固性腹水等终末期并发症者，孕妇及哺乳期妇女，对治疗药物过敏者。将患者随机分为2组：对照组35例，其中男14例，女21例；年龄26～74(43.2±10.7)岁；Ⅰ期6例，Ⅱ期18例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例;合并自身免疫性肝炎2例，干燥综合征1例，腹水8例，上消化道出血1例。治疗组35例，其中男13例，女22例；年龄25～73(40.3±11.9)岁；Ⅰ期7例，Ⅱ期16例，Ⅲ期11例，Ⅳ期1例;合并自身免疫性肝炎3例，干燥综合征2例，腹水9例，上消化道出血2例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组患者均进行健康教育，注意休息和饮食，并给予保肝、利尿、白蛋白等对症治疗。对照组单纯给予熊去氧胆酸片(武汉人福药业有限责任公司，国药准字H42021791，规格：50 mg)口服，13～15 mg/(kg·d)，3次/d。治疗组在对照组治疗的基础上加用中药治疗，组方：黄芪30 g、党参15 g、牛膝10 g、当归10 g、川芎5 g、丹参6 g、赤芍8 g、柴胡15 g、白术15 g、枳壳9 g、甘草6 g；伴黄疸者加茵陈15 g、郁金10 g，伴腹水者加茯苓15 g、泽泻10 g，口干甚者加生地黄15 g，口苦明显者加栀子15 g、黄芩10 g，胁肋部隐痛者加香附9 g、元胡10 g，皮肤瘙痒者加地肤子10 g。1剂/d，用400 mL水煎煮，并将煎汁浓缩至250 mL左右，分早晚2次温服。2组均治疗24周后评价治疗效果。

1.3观察指标 ①治疗后临床症状和体征(乏力、皮肤瘙痒、厌食、腹胀、肝区不适以及黄疸等)改善总胆红素(TBil)、总胆汁酸(TBA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨转肽酶(γ-GT)6项生化指标和透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PⅢNP)、Ⅳ型胶原(CⅣ)及肝纤维化指标，并记录治疗过程中的不良反应。常规肝功能指标采用日本奥林巴斯-2700型全自动生化分析仪进行检测，试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供；肝纤维化指标采用放射免疫分析法检测，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，操作时按试剂盒说明书。

1.4疗效判定标准[4]完全应答：患者的临床症状和体征明显改善，肝功能等生化指标在治疗4周后至少下降50%，在24周后ALT、AST、ALP、γ-GT等指标持续下降到2×ULN以内；部分应答：患者的临床症状和体征以及生化指标有部分改善，但是仍未达到满意的缓解；无应答：患者的临床症状和体征以及生化指标未见明显改变，甚至恶化。

2 结 果

2.1临床疗效比较 治疗后，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2治疗前后生化指标比较 治疗后，2组患者TBil、TBA、ALT、AST、ALP、γ-GT水平均显著下降(P均<0.05)，且治疗组下降更显著(P均<0.05)。见表2。

2.3治疗前后肝纤维化指标比较 治疗后，2组HA、LN、PⅢNP、CⅣ水平均显著下降(P均<0.05)，且治疗组下降更显著(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后生化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后肝纤维化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.4不良反应 在治疗期间，治疗组出现恶心呕吐2例(5.7%),腹痛3例(8.6%),便秘1例(2.9%),头痛和头晕2例(5.7%),心动过速1例(2.9%)；对照组出现恶心呕吐2例(5.7%)，腹痛2例(5.7%)，便秘1例(2.9%)，头痛和头晕1例(2.9%)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者进行对症治疗后不良反应得到有效缓解，并不影响后续治疗。

3 讨 论

PBC是一种慢性进行性胆汁淤积性自身免疫性疾病，积极治疗能延缓疾病的进展[5-6]。目前，PBC的病因和发病机制仍不明确，可能与免疫、遗传、环境等诸多的因素有关[7]。PBC典型的病理表现为肝内小叶间胆管进行性破坏并伴有汇管区炎症，引起胆管的非化脓性和破坏性损伤，由于长期的肝内胆汁淤积，从而导致肝脏组织发生纤维化、肝硬化和肝功能衰竭，甚至肝癌[8]。

熊去氧胆酸是熊胆中分离的一种异构体，为非细胞毒性的亲水性胆酸分子，通过竞争性地取代细胞膜和细胞器上的具有细胞毒性的疏水性胆酸分子，能够抑制肝细胞和胆管细胞受到损伤，保护肝细胞膜，进而保护胆管细胞和肝细胞[9]；此外，还能通过激活Ca2+、蛋白激酶C组成的信号网络以及分裂活性蛋白激酶来提高胆汁淤积肝细胞分泌疏水性胆酸的能力，降低血液和肝细胞中的内源性疏水性胆酸的水平，从而达到抗胆汁淤积的作用[10]。不仅如此，其还可以溶解胆固醇性结石，具有免疫调节、炎症抑制、降低细胞凋亡、清除氧自由基、抗氧化、抗肿瘤以及利胆等作用[11]。研究发现，熊去氧胆酸可以改善PBC患者临床症状和肝功能指标、延缓疾病的进展和门脉高压的发生、减少肝硬化的发生，提高生存率，延缓或减少患者对肝移植的需求[12]。然而，单纯使用熊去氧胆酸治疗PBC时仍有40%临床效果不理想，即使长期应用也不能延缓PBC病程的进展，最终仍需要进行肝移植，而如果联合使用免疫抑制剂时又存在不良反应较多等缺点[13-14]。

祖国医学认为，PBC属于“黄疸”“积聚”“胁痛”“臌胀”“积聚”“血证”等范畴，为本虚标实之证，本虚多见肝肾阴虚致肝、胆、脾等脏腑功能失调，病位在肝、胆、脾、胃、肾，标实常为湿瘀互结或夹气滞，其基本病理因素为湿、热、瘀、毒。脾胃为后天之本，气血生化之源，主运化水谷精微和水湿，湿困脾胃则乏力；土壅木郁，肝失疏泄，故胁痛；湿邪郁久化热，湿热蕴结为毒，湿热熏蒸肝胆导致瘀阻血络、脉络不通、胆汁不循常道，渗溢肌肤而产生黄疸、瘙痒，肝掌、蜘蛛痣，病久入络、气机不畅、气滞血瘀，瘀阻于面则面色晦暗，结于胁下为肝脾大之癥积。治宜采用清热利湿退黄、行气活血化瘀。本研究所用中药方中黄芪、党参补益脾气；牛膝引药下行、滋肝补肾；当归补血行血、养血补肝；川芎、丹参、赤芍活血凉血、祛瘀解毒；柴胡疏肝解郁；白术、枳壳健脾益气、行气消胀、燥湿利水；茵陈、郁金清热利湿退黄；茯苓、泽泻利水消肿；生地黄清热凉血；栀子、黄芩疏肝解郁、利胆、清热燥湿；香附、元胡舒肝解郁、行气止痛；地肤子散风清热、除湿止痒；甘草调和诸药。诸药合用，能够益气、扶正、固本，共奏清热解毒利湿、活血化瘀利胆之功。

本研究结果表明，经过24周的临床治疗，治疗组的总有效率明显高于对照组；治疗组TBil、TBA、ALT、AST、ALP、γ-GT和HA、LN、PⅢNP、CⅣ改善情况明显优于对照组，说明应用熊去氧胆酸联合中药治疗PBC患者不仅可以改善患者的临床症状和体征、肝功能和肝纤维化指标，还可以提高患者的应答率，而且在治疗的过程中未出现严重的不良反应，应用熊去氧胆酸联合中药是治疗PBC患者的有效方法。